先天性及代谢障碍所致肝病病因多样，包括遗传因素相关的单基因遗传缺陷（如肝豆状核变性的ATP7B基因缺陷、家族性高胆固醇血症的低密度脂蛋白受体基因缺陷）、染色体异常相关（如21-三体综合征影响肝脏代谢）；代谢途径异常相关的碳水化合物代谢异常（糖原累积病、糖蛋白代谢异常）、脂类代谢异常（脂肪酸代谢障碍、胆固醇代谢异常）、氨基酸代谢异常（苯丙酮尿症相关肝脏病变、尿素循环障碍相关肝病），不同病因致肝病发病年龄、表现等有差异。
一、遗传因素相关病因
1.单基因遗传缺陷
酶缺陷相关：某些先天性肝病是由于编码肝脏相关酶的基因发生突变导致酶缺陷。例如肝豆状核变性，是由于ATP7B基因发生突变，使得铜转运相关酶功能异常，导致铜在肝脏等组织沉积。正常情况下，ATP7B基因编码的蛋白参与铜的转运，当该基因发生突变时，铜不能正常排出体外，在肝脏逐渐蓄积，进而引起肝脏损伤等一系列病变。这种遗传缺陷具有家族遗传性，常见于有相关家族病史的人群，男女均可发病，发病年龄因个体差异有所不同，可能在儿童期至成年期发病不等。
转运蛋白缺陷相关：一些先天性肝病与转运蛋白缺陷有关。如家族性高胆固醇血症相关的肝脏病变，是由于低密度脂蛋白受体基因缺陷，导致肝脏对低密度脂蛋白的摄取障碍，进而影响脂质代谢，引起肝脏内脂质异常沉积。这种遗传缺陷的传递遵循孟德尔遗传规律，不同性别在遗传易感性上无明显差异，但在临床表现上可能因个体脂质代谢异常程度不同而有所不同，发病年龄也可从儿童期开始出现相关脂质代谢异常表现，逐渐影响肝脏等器官功能。
2.染色体异常相关
某些染色体数目或结构异常可导致先天性代谢障碍性肝病。例如，染色体三体综合征等情况，可能会影响多个基因的表达和调控，进而引起肝脏代谢相关的异常。以21-三体综合征为例，除了典型的智力低下、特殊面容等表现外，部分患儿也可能出现肝脏代谢功能异常，这是由于21号染色体多了一条，影响了相关基因的正常表达和肝脏的正常代谢过程。不同性别的患儿在染色体异常导致的肝脏病变发生概率上无显著差异，但在整体健康状况的影响上，可能因个体对染色体异常的耐受程度不同而有所不同，发病年龄多在新生儿期或婴儿早期即可表现出一些相关异常迹象。
二、代谢途径异常相关病因
1.碳水化合物代谢异常相关
糖原代谢障碍：如糖原累积病，是由于参与糖原合成和分解的酶缺陷，导致糖原在肝脏等组织异常累积。例如糖原累积病Ⅰ型，是由于葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，使得糖原不能正常分解为葡萄糖，导致6-磷酸葡萄糖累积，进而影响肝脏的正常功能。这种代谢途径异常与遗传因素密切相关，男女均可发病，发病年龄通常较早，多在婴儿期即可出现肝脏肿大、低血糖等表现，这是因为糖原不能正常分解提供能量，导致血糖降低，同时肝脏内糖原蓄积引起肝脏肿大。
糖蛋白代谢异常：一些先天性疾病会导致糖蛋白代谢异常，影响肝脏的结构和功能。例如先天性糖基化障碍相关肝病，是由于参与糖蛋白合成过程中糖基化修饰的相关酶或转运蛋白缺陷，使得糖蛋白不能正常合成和代谢，进而影响肝脏细胞的正常结构和功能。这种病因导致的肝病发病年龄因具体的糖基化障碍类型不同而有所差异，可能在婴儿期就出现生长发育迟缓、肝脏功能异常等表现，男女发病概率无明显性别差异，但在生长发育受影响程度上可能因个体差异而不同。
2.脂类代谢异常相关
脂肪酸代谢障碍：某些先天性疾病会引起脂肪酸代谢异常，导致脂质在肝脏沉积。如先天性脂肪酸氧化缺陷，是由于参与脂肪酸氧化过程的酶缺陷，使得脂肪酸不能正常氧化分解，在肝脏等组织蓄积。例如中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，是由于ACADM基因缺陷，导致中链脂肪酸氧化障碍，肝脏内中链脂肪酸蓄积，引起肝脏损伤等病变。这种病因的肝病发病年龄可从新生儿期至儿童期不等，男女发病无明显性别差异，但在新生儿期发病的患儿可能会出现危及生命的酮症酸中毒等紧急情况，因为脂肪酸不能正常氧化供能，机体能量代谢紊乱。
胆固醇代谢异常：除了前面提到的家族性高胆固醇血症相关的肝脏病变外，其他胆固醇代谢异常相关的先天性肝病也较为常见。例如尼曼-匹克病，是由于鞘磷脂酶缺乏，导致鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统和肝脏等组织蓄积，引起肝脏肿大、功能异常等表现。这种疾病的发病年龄多在婴儿期，男女均可发病，但在病情进展速度和严重程度上可能因个体差异有所不同，患儿会逐渐出现生长发育落后、肝脏功能进行性减退等表现。
3.氨基酸代谢异常相关
苯丙酮尿症相关肝脏病变：苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏，导致苯丙氨酸不能正常代谢为酪氨酸，苯丙氨酸及其旁路代谢产物在体内蓄积，除了引起神经系统等多系统损伤外，也可影响肝脏功能。肝脏内苯丙氨酸及其代谢产物的蓄积会对肝细胞造成损伤，影响肝脏的正常代谢和合成功能。该病因与遗传因素相关，男女发病概率无明显差异，发病年龄多在新生儿期通过新生儿筛查即可发现，若未及时诊断和治疗，随着年龄增长，肝脏损伤可能逐渐加重，同时神经系统等损伤也会进一步发展。
尿素循环障碍相关肝病：尿素循环障碍是由于参与尿素合成的酶缺陷，导致氨不能正常代谢为尿素，血氨升高，进而引起肝脏及神经系统等多器官损伤。例如精氨酸酶缺乏症，是由于精氨酸酶基因缺陷，使得精氨酸不能正常分解为鸟氨酸和尿素，血氨蓄积，对肝脏细胞造成毒性损伤，影响肝脏的正常功能。这种病因导致的肝病发病年龄可在婴儿期至儿童期不等，男女均可发病，发病后患儿可能出现呕吐、嗜睡、昏迷等神经系统症状，同时肝脏功能指标异常，如转氨酶升高等。
