感染性因素包含病毒感染如传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染，细菌感染如伤寒、败血症，寄生虫感染如疟疾、黑热病；血液系统疾病有白血病、恶性淋巴瘤、溶血性贫血；结缔组织病包括系统性红斑狼疮、皮肌炎；淤血性因素涉及门静脉高压（因肝硬化、门静脉血栓形成等）；其他因素有代谢性疾病如戈谢病、尼曼-匹克病及肿瘤转移至脾脏致脾大。
病毒感染：如传染性单核细胞增多症，由EB病毒感染引起，多见于青少年，患者会出现发热、咽痛、肝脾肿大等表现，实验室检查可见异型淋巴细胞增多等；巨细胞病毒感染也可导致脾大，可发生在各个年龄段，免疫功能低下者更易感染，常通过检测病毒核酸等进行诊断。
细菌感染：伤寒是由伤寒杆菌引起的急性消化道传染病，可出现脾大，多为轻度肿大，伴有发热、相对缓脉、全身中毒症状等；败血症时，各种致病菌侵入血液并生长繁殖，释放毒素，可引起脾大，不同致病菌导致的败血症表现有所差异，需结合血培养等明确病原菌。
寄生虫感染：疟疾是由疟原虫感染引起的寄生虫病，间日疟、恶性疟等均可导致脾大，多因疟原虫在红细胞内增殖，破坏红细胞，引起免疫反应导致脾脏充血、肿大，在疟疾流行地区高发，患者有周期性发作的寒战、高热、大汗等症状；黑热病是由杜氏利什曼原虫引起，多见于儿童及青少年，主要表现为长期发热、脾大、全血细胞减少等，可通过骨髓穿刺找到利杜体确诊。
血液系统疾病
白血病：急性白血病和慢性白血病都可能出现脾大，急性白血病起病急，症状明显，常有发热、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大等；慢性白血病起病相对缓慢，脾大较为常见，如慢性粒细胞白血病，可通过血常规、骨髓穿刺等检查明确诊断，不同类型白血病的骨髓象有各自特征性表现。
恶性淋巴瘤：包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，可累及脾脏导致脾大，患者可能出现无痛性进行性淋巴结肿大、发热、盗汗、消瘦等症状，通过淋巴结活检等明确病理类型。
溶血性贫血：如遗传性球形红细胞增多症，是一种先天性红细胞膜缺陷性疾病，多见于儿童，由于红细胞膜异常，导致红细胞易被破坏，引起溶血性贫血，出现脾大、黄疸等表现；自身免疫性溶血性贫血，是机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体攻击自身红细胞导致溶血，可发生在任何年龄，有原发和继发之分，通过Coombs试验等确诊。
结缔组织病
系统性红斑狼疮：是一种自身免疫性结缔组织病，好发于育龄女性，可累及脾脏导致脾大，同时有多系统受累表现，如面部红斑、关节痛、口腔溃疡、蛋白尿等，实验室检查可见多种自身抗体阳性，如抗核抗体、抗双链DNA抗体等。
皮肌炎：主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病，也可能出现脾大等内脏受累表现，患者有特征性皮肤损害，如眼睑紫红色红斑等，伴有肌肉无力、疼痛等症状，肌酶谱等检查可辅助诊断。
淤血性因素
门静脉高压：各种原因引起的门静脉血流受阻、血液瘀滞，导致门静脉压力增高，常见病因有肝硬化（如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等），肝硬化在不同年龄均可发生，乙肝肝硬化多见于有乙肝感染史的人群，酒精性肝硬化与长期大量饮酒相关；门静脉血栓形成等，可导致脾静脉回流受阻，引起脾大，通过腹部超声、CT等检查可发现门静脉系统异常。
其他因素
代谢性疾病：如戈谢病，是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞系统沉积，引起脾大，多见于儿童，可出现肝大、骨痛、贫血等表现，通过酶活性测定等确诊；尼曼-匹克病，也是溶酶体贮积病，因神经鞘磷脂酶缺乏，神经鞘磷脂在单核-巨噬细胞系统堆积，导致脾大，婴儿型预后差。
肿瘤：脾脏本身的肿瘤较为少见，但其他部位的肿瘤转移至脾脏也可引起脾大，如胃癌、肺癌等转移至脾脏，可通过影像学检查发现脾脏占位性病变，结合原发病灶的检查明确诊断。
