肾性尿崩症分为遗传性和获得性两类，遗传性包括X连锁隐性遗传型（因编码AQP2的基因突变致其结构功能异常，男性多见）、常染色体隐性遗传型（因编码AQP3和AQP4的基因突变影响水转运致发病，男女均等）、常染色体显性遗传型（因编码ADCYAP2的基因突变使信号通路异常致发病，男女均可）；获得性包括药物因素（如锂盐等干扰信号转导致肾浓缩功能受损）、电解质紊乱（高钙、低钾影响肾小管重吸收）、肾脏疾病（慢性肾盂肾炎等破坏肾小管间质等致功能受损）、其他因素（自身免疫病、年龄等影响）。
遗传性肾性尿崩症
X连锁隐性遗传型：约占肾性尿崩症的85%，其致病基因位于X染色体长臂2区7带（Xq27），该基因编码水通道蛋白-2（AQP2）。正常情况下，AQP2在抗利尿激素（ADH）的调控下，参与肾小管对水的重吸收过程。当编码AQP2的基因发生突变时，会导致AQP2的结构和功能异常，使得肾小管对ADH的反应减弱，肾脏浓缩尿液的功能受损，从而引起尿崩症状。这种遗传方式多见于男性，因为男性只有一条X染色体，只要该基因发生突变就会发病；女性为携带者时，可能只有部分细胞中的突变基因表达异常，症状相对较轻。
常染色体隐性遗传型：致病基因位于染色体12q13-q22，编码水通道蛋白-3（AQP3）和水通道蛋白-4（AQP4）。AQP3和AQP4是水通道蛋白家族的成员，它们在水的转运和细胞内外水的平衡中发挥重要作用。当这些基因发生突变时，会影响水在肾脏肾小管上皮细胞的转运过程，导致肾脏对水的重吸收障碍，进而引发肾性尿崩症。常染色体隐性遗传在男女中发病概率均等，父母双方通常为携带者，子代有25%的概率患病。
常染色体显性遗传型：致病基因位于染色体1q22-q32，主要编码腺苷酸环化酶激活蛋白2（ADCYAP2）。ADCYAP2在细胞内信号转导中参与ADH诱导的环磷腺苷（cAMP）生成过程。当该基因发生突变时，会使cAMP的生成及相关信号通路异常，影响肾小管对水的重吸收功能，导致肾性尿崩症的发生。常染色体显性遗传在男女中均可发病，家系中往往连续几代出现患者。
获得性肾性尿崩症
药物因素：某些药物可引起获得性肾性尿崩症，如锂盐。锂盐长期使用可能通过干扰肾小管细胞内的信号转导途径，影响ADH对肾小管重吸收水的调节作用。例如，锂盐可能会抑制肾小管上皮细胞中腺苷酸环化酶的活性，减少cAMP的生成，从而阻碍AQP2向细胞膜的转运，使肾脏浓缩尿液的功能受损。其他如两性霉素B等药物也可能通过不同的机制损伤肾小管功能，导致肾性尿崩症，但相对锂盐来说较为少见。
电解质紊乱：严重的高钙血症可引起肾性尿崩症。高钙血症时，钙离子可直接影响肾小管对水的重吸收功能。例如，高钙血症可能改变肾小管上皮细胞的通透性，干扰水通道蛋白的功能及相关信号传导通路，导致肾脏浓缩尿液的能力下降。此外，严重的低钾血症也可能影响肾小管的功能，进而引起肾性尿崩症，低钾血症可能通过影响细胞的代谢过程，间接影响肾小管对水的重吸收机制。
肾脏疾病：一些肾脏疾病可导致肾性尿崩症，如慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病、肾小管间质性肾炎等。慢性肾盂肾炎可反复破坏肾小管间质结构，影响肾小管的正常功能，包括对水的重吸收功能。梗阻性肾病由于尿路梗阻，使肾小管内压力升高，影响肾小管的重吸收及分泌功能，长期梗阻可导致肾小管损伤，引发肾性尿崩症。肾小管间质性肾炎则主要是肾小管及间质发生炎症病变，直接损害肾小管的结构和功能，从而影响肾脏对水的调节，导致尿崩症状的出现。
其他因素：某些全身性疾病，如干燥综合征等自身免疫性疾病，可能通过自身免疫反应损伤肾小管，引起肾性尿崩症。此外，年龄因素也可能对肾性尿崩症的发生有一定影响，老年人由于肾脏功能本身逐渐衰退，对一些致病因素的抵抗力下降，更容易发生获得性肾性尿崩症。而在儿童时期，如果存在先天性的肾脏发育异常等情况，也可能为肾性尿崩症的发生埋下隐患。
