膝关节骨性关节炎疼痛原因复杂，包括软骨磨损与破坏（年龄致自然退变、生物力学致异常磨损）、骨质增生（代偿性增生刺激周围组织）、滑膜炎症（炎症介质刺激神经末梢）、韧带和肌肉失衡（韧带退变松弛、肌肉萎缩力量减弱影响膝关节稳定并刺激神经）。
软骨磨损与破坏
年龄因素：随着年龄的增长，膝关节软骨会发生自然退变。软骨是膝关节缓冲震荡、减少摩擦的重要结构，年龄相关的软骨退变会使软骨完整性受损，进而引发疼痛。例如，老年人膝关节软骨细胞代谢功能下降，软骨基质合成减少，降解增加，导致软骨变薄、裂隙甚至脱落，膝关节在活动时软骨下骨直接接触，刺激神经末梢引起疼痛。
生物力学因素：异常的生物力学改变会加速软骨磨损。如下肢力线不良，像O型腿或X型腿，会使膝关节软骨承受不均匀的应力，导致局部软骨过度磨损，引发疼痛。肥胖人群由于体重较大，膝关节软骨所受压力增加，长期磨损会导致软骨损伤和疼痛，肥胖患者膝关节骨性关节炎的发病率明显高于正常体重人群，就是因为体重因素改变了膝关节的生物力学环境，加速了软骨磨损。
骨质增生（骨赘形成）
病理机制：膝关节骨性关节炎时，为了适应异常的力学环境，骨会发生代偿性增生，形成骨赘。骨赘可能会刺激周围的软组织，如滑膜、韧带等，引起炎症反应和疼痛。骨赘的形成是机体的一种自我修复机制，但过度的骨赘形成会对周围组织产生压迫和刺激。例如，当骨赘生长在关节间隙周围时，会影响膝关节的正常活动范围，在活动时与周围组织发生摩擦或碰撞，导致疼痛产生。
不同人群差异：在运动员等长期过度使用膝关节的人群中，由于膝关节反复受到应力刺激，骨质增生的发生可能更早或更明显，从而更容易出现疼痛症状。而对于青少年，如果存在先天性膝关节发育异常等情况，也可能因异常应力导致骨质增生提前出现并引发疼痛，但相对成年人来说较为少见。
滑膜炎症
炎症介质释放：膝关节骨性关节炎时，滑膜会发生炎症反应，滑膜细胞分泌增多，同时释放多种炎症介质，如前列腺素、白细胞介素等。这些炎症介质会刺激神经末梢，导致疼痛。滑膜炎症还会使滑膜充血、水肿，进一步加重膝关节的肿胀和疼痛。例如，前列腺素可以提高痛觉神经末梢对致痛物质的敏感性，使膝关节对疼痛更加敏感，即使是轻微的活动也会引发明显疼痛。
年龄与生活方式影响：老年人本身滑膜的代偿和修复能力下降，滑膜炎症更容易持续存在。而长期从事重体力劳动或经常进行剧烈运动的人群，膝关节滑膜受到的刺激更多，发生炎症的概率增加，从而导致疼痛风险升高。比如，长期蹲着工作的人群，膝关节滑膜反复受到挤压和摩擦，容易引发滑膜炎症，出现疼痛症状。
韧带和肌肉失衡
韧带退变与松弛：膝关节的韧带如前交叉韧带、后交叉韧带等会随着年龄增长或疾病进展发生退变，韧带松弛会影响膝关节的稳定性。当膝关节稳定性受到影响时，关节软骨等结构承受的应力异常，进而引发疼痛。例如，前交叉韧带退变松弛后，膝关节在活动时前后向稳定性下降，软骨受到的应力分布改变，导致软骨磨损和疼痛产生。
肌肉萎缩与力量减弱：膝关节周围的肌肉，如股四头肌等，在膝关节骨性关节炎时会出现萎缩和力量减弱。肌肉力量减弱会进一步影响膝关节的稳定性，并且肌肉本身的代谢产物等也可能刺激神经引起疼痛。对于女性，由于激素水平等因素影响，可能在相同条件下更容易出现肌肉力量下降的情况，从而在膝关节骨性关节炎时更易发生疼痛。长期缺乏运动的人群，膝关节周围肌肉力量本来就相对较弱，患膝关节骨性关节炎后肌肉萎缩和力量减弱的问题可能更突出，疼痛也更明显。
