原发性肝癌的发生与多种因素相关，包括病毒性肝炎感染（乙肝、丙肝）、肝硬化（酒精性、非酒精性脂肪性肝病相关）、黄曲霉毒素暴露、遗传因素（家族聚集性、遗传性疾病相关）以及其他因素（饮用水污染、吸烟、职业暴露），这些因素通过不同机制促使肝细胞恶变引发肝癌。
一、病毒性肝炎感染
1.乙型肝炎病毒（HBV）：大量流行病学研究表明，HBV感染是原发性肝癌的重要危险因素。全球约50%的肝癌患者有HBV感染背景，我国更是高达90%左右。HBV感染后，病毒基因组可整合到宿主肝细胞基因组中，引起宿主细胞基因表达异常，导致肝细胞的增殖失控和癌变。例如，慢性乙型肝炎患者若长期未得到有效控制，肝脏反复发生炎症损伤和修复，在这个过程中肝细胞不断再生，增加了基因突变的概率，进而增加肝癌发生风险。
2.丙型肝炎病毒（HCV）：HCV感染也是原发性肝癌的重要病因之一。HCV感染慢性化率较高，约50%-85%的急性丙型肝炎患者会发展为慢性丙型肝炎，慢性丙型肝炎患者经过10-30年左右的病程，有部分会进展为肝硬化，进而发展为肝癌，其发生肝癌的风险比健康人群高15-25倍。HCV病毒蛋白可以直接影响宿主细胞的信号传导通路，干扰细胞的正常代谢和增殖调控，促使肝细胞发生恶变。
二、肝硬化
1.酒精性肝硬化：长期大量饮酒是导致酒精性肝硬化的主要原因，而酒精性肝硬化患者发生原发性肝癌的风险明显增加。酒精在体内代谢产生的乙醛具有肝细胞毒性，可引起肝细胞损伤、炎症和纤维化，在此基础上逐渐发展为肝硬化，进而引发肝癌。研究显示，酒精性肝硬化患者发生肝癌的年发生率约为2%-4%。
2.非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化：随着肥胖和代谢综合征的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率逐年上升，由NAFLD发展为肝硬化后，也成为原发性肝癌的重要诱因。NAFLD患者往往同时存在胰岛素抵抗、氧化应激和脂质代谢紊乱等情况，这些因素相互作用，导致肝细胞持续损伤、炎症反应和纤维化，最终进展为肝硬化并增加肝癌发生风险。
三、黄曲霉毒素暴露
黄曲霉毒素是一种强致癌物质，主要由黄曲霉和寄生曲霉产生。长期摄入被黄曲霉毒素污染的食物，如霉变的玉米、花生等，可增加原发性肝癌的发病风险。黄曲霉毒素B1是其中致癌性最强的毒素，它可以与肝细胞DNA结合，引起基因突变，干扰细胞的正常生长和凋亡调控机制，从而促进肝癌的发生。在一些黄曲霉毒素污染严重的地区，原发性肝癌的发病率明显升高。
四、遗传因素
1.家族聚集性：原发性肝癌具有一定的家族聚集现象，部分家族中存在多个成员患原发性肝癌的情况。这可能与遗传易感性有关，一些人携带与肝癌发生相关的易感基因，如某些代谢相关基因、DNA修复基因等，使得他们对肝癌的易感性增加。例如，在一些肝癌高发家族中，特定的基因多态性位点与肝癌的发生密切相关，这些基因多态性会影响个体对致癌因素的代谢、修复能力等，从而增加患肝癌的风险。
2.遗传性疾病相关：某些遗传性疾病也与原发性肝癌的发生有关，如遗传性血色病，患者由于铁代谢异常，体内铁过载，会导致肝脏长期受到铁毒性损伤，引起肝硬化，进而增加肝癌发生的概率；α-1抗胰蛋白酶缺乏症患者，也可能因为肝脏内异常蛋白的蓄积等因素，增加原发性肝癌的发病风险。
五、其他因素
1.饮用水污染：长期饮用被污染的水，如被藻类毒素污染的水源等，可能增加原发性肝癌的发病风险。藻类产生的毒素可以对肝细胞造成损伤，影响肝脏的正常功能，长期作用下可能诱导肝癌的发生。
2.吸烟：吸烟也被认为是原发性肝癌的潜在危险因素之一。烟草中的多种致癌物质可通过血液循环到达肝脏，损伤肝细胞，影响肝脏的代谢和解毒功能，增加肝癌发生的可能性。有研究发现，吸烟者患原发性肝癌的风险比不吸烟者高一定比例。
3.职业暴露：某些职业人群长期接触一些化学致癌物质，如长期接触氯乙烯的工人，患肝血管肉瘤的风险增加，而肝血管肉瘤也属于原发性肝癌的一种特殊类型；长期接触亚硝胺类物质的职业人群，原发性肝癌发病风险也可能升高。
