肝内胆管癌的发病原因较为复杂，涉及多种因素，具体包括遗传因素、化学物质暴露、寄生虫感染、胆管疾病、病毒性肝炎等。
1.遗传因素
部分患者存在BAP1、PBRM1等基因突变，影响细胞正常生长、分化与凋亡，使胆管上皮细胞易发生恶性转化，遗传因素在家族性肝内胆管癌发病中起关键作用。
2.化学物质暴露
长期接触亚硝胺类、石棉等化学物质，可损害胆管上皮细胞DNA，导致基因异常表达，诱导细胞恶变，引发肝内胆管癌。
3.寄生虫感染
华支睾吸虫等寄生虫感染可导致胆管慢性炎症和纤维化，长期寄生在胆管内会持续刺激胆管上皮，增加癌变概率。
4.胆管疾病
原发性硬化性胆管炎可致胆管壁炎症、纤维化，管腔狭窄，长期炎症刺激使胆管上皮细胞易发生异常改变，逐步发展为癌细胞；胆管结石长期刺激胆管黏膜，引发慢性炎症，炎症持续作用下，胆管上皮细胞可能恶变为癌细胞。
5.病毒性肝炎
乙肝、丙肝病毒感染肝脏后，会持续损伤肝细胞，引发肝脏炎症反应，在肝脏反复修复过程中，胆管上皮细胞所处微环境改变，基因突变几率增加，可能促使胆管癌发生。
