直肠癌的发生与遗传、饮食、肠道慢性疾病、生活方式、年龄和性别等多种因素相关。约10%直肠癌患者具遗传背景，如林奇综合征；高脂肪低纤维、含亚硝胺类化合物饮食增加风险；溃疡性结肠炎超10年、大肠腺瘤尤其是绒毛状腺瘤和直径大于2厘米腺瘤易引发；吸烟、缺乏运动是危险因素；发病率随年龄增长而增，男性患癌风险略高于女性。
饮食因素
高脂肪、低纤维饮食：长期摄入高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质。而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道对致癌物质的吸收增加。例如，西方发达国家居民高脂肪、低纤维饮食较为普遍，其直肠癌发病率相对较高。长期大量食用红肉（如牛肉、猪肉）也可能增加直肠癌风险，红肉在肠道内经过代谢会产生一些可能致癌的物质。
亚硝胺类化合物摄入：一些腌制、熏制食品中含有亚硝胺类化合物，这是明确的致癌物质。长期食用这类食品会增加直肠癌发生的可能性。比如腌制的咸菜、腊肉等，其中的亚硝胺类物质会在肠道内被代谢，影响肠道细胞的正常增殖和分化，导致癌变的发生。
肠道慢性疾病
溃疡性结肠炎：患溃疡性结肠炎超过10年的患者，发生直肠癌的风险明显增加。溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，肠道黏膜长期处于炎症状态，不断的炎症修复过程中，细胞容易发生异常增殖。炎症因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等会刺激肠道上皮细胞增殖，同时影响细胞的凋亡，使得基因突变的概率增加，进而引发直肠癌。一般来说，病程越长，发生癌变的风险越高，这类患者需要定期进行结肠镜检查，以便早期发现癌变情况。
大肠腺瘤：大肠腺瘤是直肠癌的癌前病变。尤其是绒毛状腺瘤和直径大于2厘米的腺瘤，癌变几率较高。腺瘤细胞会逐渐发生异型增生，从良性的腺瘤发展为恶性的癌组织。腺瘤的存在使得肠道内的细胞处于一种不稳定的状态，随着时间推移，部分腺瘤会发生癌变，所以对于发现的大肠腺瘤应及时进行处理，以预防直肠癌的发生。
生活方式因素
吸烟：吸烟是直肠癌的危险因素之一。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质可通过血液循环进入肠道，损伤肠道黏膜，影响肠道的正常代谢和免疫功能。吸烟还会导致肠道菌群失调，肠道菌群的改变会影响胆汁酸代谢等过程，从而增加直肠癌的发生风险。吸烟者患直肠癌的风险比不吸烟者高，而且吸烟量越大、吸烟年限越长，风险越高。
缺乏运动：长期缺乏运动的人，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠道黏膜接触的时间增加。同时，运动不足会导致机体免疫力下降，免疫系统对肠道内异常细胞的监视和清除能力减弱。例如，长期久坐的人群，如办公室职员等，患直肠癌的风险相对高于经常运动的人群。建议每周进行至少150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，以促进肠道蠕动，维持肠道健康。
年龄和性别因素
年龄：直肠癌的发病率随年龄增长而增加。一般在50岁以上人群发病率明显升高，这可能与随着年龄增长，肠道黏膜的修复能力下降、细胞发生基因突变的概率增加等因素有关。随着年龄增加，人体的各项生理功能逐渐衰退，包括免疫系统功能、细胞的DNA修复功能等，使得机体对癌症的防御能力降低，所以老年人是直肠癌的高发人群之一，需要定期进行直肠癌的筛查。
性别：男性患直肠癌的风险略高于女性，但这一差异不是非常显著。男性的一些生活方式因素可能相对更易导致直肠癌发生，比如男性吸烟、饮酒的比例可能相对较高，而且男性的工作和生活压力等因素也可能在一定程度上影响肠道健康，不过具体的性别差异机制还需要进一步深入研究。
