升结肠肿瘤由多种因素综合作用引起，包括遗传因素（家族遗传性综合征及个体遗传易感性，不同性别可能有差异）、生活方式因素（高脂肪低纤维饮食、过度饮酒、吸烟）、肠道慢性炎症（溃疡性结肠炎、克罗恩病），还与年龄（发病风险随年龄增长，有年轻化趋势）、肥胖（肥胖者发病风险高）有关。
家族遗传性综合征：某些遗传性综合征与升结肠肿瘤的发生密切相关，如家族性腺瘤性息肉病（FAP），这是一种常染色体显性遗传性疾病，患者结肠内会布满腺瘤性息肉，如果不及时治疗，几乎100%会发展为升结肠肿瘤。林奇综合征（遗传性非息肉病性结直肠癌）也是一种常染色体显性遗传病，患者发生升结肠肿瘤等消化道肿瘤的风险显著增加，其发病与错配修复基因（如MLH1、MSH2等）的突变有关。
个体遗传易感性：即使没有明确的家族遗传性综合征，个体的遗传背景也会影响升结肠肿瘤的发生风险。一些人天生携带与肿瘤发生相关的基因多态性，使得他们对致癌因素更敏感，例如某些细胞周期调控基因、凋亡相关基因等的遗传变异可能增加升结肠肿瘤的发病几率。不同性别在遗传易感性上可能存在一定差异，有研究发现某些与激素相关的基因变异在女性升结肠肿瘤发生中的作用可能与男性有所不同，但目前具体机制还需进一步深入研究。
生活方式因素
饮食因素
高脂肪、低纤维饮食：长期摄入高脂肪（如红肉、油炸食品等）、低纤维（如蔬菜、水果摄入不足）的饮食结构是升结肠肿瘤的重要危险因素。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；低纤维饮食会导致肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与结肠黏膜接触时间增加，从而增加升结肠肿瘤的发生风险。不同年龄人群受饮食因素的影响程度有所不同，年轻人如果长期保持这种不良饮食结构，也会逐渐增加发病风险；老年人本身肠道功能有所减退，不良饮食结构的影响会更加明显。
过度饮酒：酒精的代谢产物乙醛具有致癌性，长期大量饮酒会损伤肠道黏膜，破坏肠道微生态平衡，增加升结肠肿瘤的发生几率。男性和女性在饮酒对升结肠肿瘤的影响上可能没有本质差异，但男性通常饮酒量相对较大，所以男性受酒精相关升结肠肿瘤的风险可能相对略高一些，但这也与个体的饮酒量、饮酒持续时间等密切相关。
吸烟：吸烟是升结肠肿瘤的危险因素之一，烟草中的多环芳烃、亚硝胺等多种致癌物质可通过血液循环到达肠道，损伤结肠黏膜，影响肠道的正常生理功能，增加升结肠肿瘤的发生风险。不同年龄的吸烟者，其发病风险随烟龄和吸烟量的增加而升高，年轻人开始吸烟并持续吸烟，会逐渐累积致癌风险，老年人长期吸烟则可能进一步加重肠道的损伤。
肠道慢性炎症
溃疡性结肠炎：溃疡性结肠炎是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长的溃疡性结肠炎患者，升结肠黏膜长期处于炎症状态，炎症反复刺激会导致结肠黏膜上皮细胞异常增生，进而增加升结肠肿瘤的发生风险。一般来说，病程超过10年的溃疡性结肠炎患者，升结肠肿瘤的发病风险明显高于正常人群，而且病情越严重、病变范围越广，发病风险越高。不同年龄的溃疡性结肠炎患者都可能面临升结肠肿瘤的风险，儿童期发病的溃疡性结肠炎患者，由于病程更长，未来发生升结肠肿瘤的风险也相对较高。
克罗恩病：克罗恩病是一种慢性炎性肉芽肿性肠道疾病，也会引起肠道慢性炎症，虽然其发生升结肠肿瘤的风险相对溃疡性结肠炎稍低，但长期的肠道炎症同样可能导致结肠黏膜的异常改变，增加肿瘤发生的可能性。其发病风险也与病情的严重程度、病程长短等因素相关，年龄较小发病的克罗恩病患者，随着年龄增长和病程的延长，升结肠肿瘤的发生风险也会逐渐增加。
其他因素
年龄：升结肠肿瘤的发病风险随年龄增长而增加，多见于50岁以上的中老年人，但近年来有发病年轻化的趋势。年轻人如果存在上述多种危险因素，也可能在相对较早的年龄发生升结肠肿瘤。一般40岁以上人群就应该开始重视升结肠肿瘤的筛查，而对于有家族史等高危因素的人群，筛查年龄可能需要提前。
肥胖：肥胖与升结肠肿瘤的发生也存在关联，肥胖者体内脂肪组织增多，会导致胰岛素抵抗和慢性炎症状态，胰岛素样生长因子-1等水平升高，这些因素都可能促进结肠上皮细胞的增殖和肿瘤的发生。不同体重指数（BMI）的人群，肥胖程度不同，升结肠肿瘤的发病风险也不同，BMI≥28的肥胖人群发病风险明显高于正常体重人群。
