新生儿黄疸素偏高的原因主要包括胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍。胆红素生成过多可因红细胞增多症、血管外溶血、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加等引起；肝脏胆红素代谢障碍与肝细胞摄取胆红素能力低下、肝脏结合胆红素功能差、肝脏排泄结合胆红素障碍有关；胆汁排泄障碍可见于新生儿肝炎、先天性胆道闭锁等情况。
红细胞增多症：常见于分娩过程中脐血结扎延迟、一胎双胎输血等情况，过多的红细胞被破坏，导致胆红素生成增加。例如，有研究表明，红细胞增多症患儿体内红细胞数量异常增多，其分解产生的胆红素量远超正常新生儿，从而使黄疸素偏高。
血管外溶血：如头颅血肿、皮下血肿等，血液积聚在局部，随后被分解，释放出大量胆红素。以头颅血肿为例，血肿中的血液被巨噬细胞吞噬分解，产生较多胆红素，进而引起黄疸素升高。
同族免疫性溶血：母婴血型不合，如ABO血型不合或Rh血型不合等。例如，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时，母亲体内的抗体可通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，导致胆红素生成过多，引发黄疸素偏高。据统计，ABO血型不合所致的溶血在新生儿溶血病中较为常见，约占一定比例，从而使相应新生儿黄疸素偏高的风险增加。
感染：细菌、病毒等病原体感染可导致新生儿出现败血症等感染性疾病，感染会使新生儿的红细胞破坏增加，同时，感染还可能影响肝脏对胆红素的代谢功能，进一步促使黄疸素偏高。例如，新生儿败血症时，病原体及其毒素可作用于红细胞和肝脏，干扰胆红素的正常代谢过程。
肠肝循环增加：新生儿肠道内正常菌群尚未完全建立，导致结合胆红素不能充分被还原成尿胆原、粪胆原排出体外，而是经肠道重吸收进入血液循环，使胆红素水平升高。比如，新生儿肠道菌群定植不完善时，就容易出现这种肠肝循环增加的情况，进而引发黄疸素偏高。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下：新生儿出生时肝细胞内Y、Z蛋白含量不足，影响胆红素的摄取。Y、Z蛋白是肝细胞内参与胆红素摄取的重要蛋白，其含量不足会使胆红素进入肝细胞的过程受阻，导致黄疸素偏高。例如，早产儿由于肝脏发育相对不成熟，Y、Z蛋白含量往往低于足月儿，因此更容易出现肝细胞摄取胆红素能力低下的情况，从而使黄疸素偏高的几率增加。
肝脏结合胆红素功能差：UDP-GT（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶）是参与胆红素结合的关键酶，新生儿肝脏中UDP-GT活性不足，导致未结合胆红素不能充分结合转化为结合胆红素。早产儿的UDP-GT活性更低，其含量约为足月儿的一半，这使得早产儿肝脏结合胆红素的功能明显差于足月儿，进而使黄疸素偏高的风险升高。
肝脏排泄结合胆红素障碍：某些疾病或生理因素可能影响新生儿肝脏排泄结合胆红素的能力，导致结合胆红素在体内积聚，引起黄疸素偏高。例如，先天性胆道闭锁可导致胆道梗阻，使结合胆红素无法正常排泄到肠道，从而在体内大量积聚，引发严重的黄疸素偏高。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎：多由病毒感染引起，如乙肝病毒、巨细胞病毒等，可导致肝细胞受损，胆管阻塞，影响胆汁排泄，使结合胆红素反流入血，引起黄疸素偏高。研究发现，感染巨细胞病毒的新生儿肝炎患儿，其肝脏炎症反应会影响胆汁的正常排泄途径，进而导致黄疸素水平异常升高。
先天性胆道闭锁：这是一种先天性疾病，胆道发育异常导致胆道梗阻，胆汁无法正常排出，结合胆红素不能进入肠道，从而使血液中胆红素水平显著升高，出现严重的黄疸素偏高情况。先天性胆道闭锁患儿通常在出生后不久就会出现进行性加重的黄疸，需要及时干预。
