三叉神经痛的发病因素包括血管压迫、神经损伤、中枢神经系统病变和遗传因素。约80%-90%原发性三叉神经痛由三叉神经根部异常走行血管压迫所致，中老年人群尤其是女性受血管压迫因素影响风险较高；头面部、颅内外伤及某些手术、放疗等医源性操作可损伤三叉神经引发疼痛；多发性硬化等中枢神经系统病变累及三叉神经通路可致痛，中青年及有中枢神经系统疾病病史者需关注；部分患者有家族聚集性，遗传因素可能起作用，其与其他因素共同影响发病。
年龄与性别影响：随着年龄的增长，血管发生粥样硬化等退行性改变的概率增加，血管迂曲、变长等情况更易出现，所以中老年人群发生血管压迫导致三叉神经痛的风险相对较高。在性别方面，一般认为女性在更年期前后激素水平变化较大，可能会影响血管的舒缩功能等，使得女性患三叉神经痛中因血管压迫因素导致的情况也有一定特点，但具体机制还需进一步研究明确，不过总体上中老年人群尤其是女性相对更易受血管压迫因素影响而患三叉神经痛。
神经损伤因素
外伤：头面部、颅内的外伤可能会直接或间接损伤三叉神经。比如，严重的颅底骨折可能会累及三叉神经所在部位，导致神经结构受损，从而引发三叉神经痛。有临床病例报道显示，头部外伤后一段时间出现三叉神经痛症状的患者，通过影像学检查可发现三叉神经有损伤迹象，外伤导致神经纤维的连续性受到破坏或者神经周围的微环境改变，进而引发异常的神经冲动传导，导致疼痛发生。
医源性损伤：在一些涉及颅脑、头面部的手术中，如三叉神经感觉根切断术、微血管减压术等操作过程中，如果操作不当，可能会损伤三叉神经。例如，在微血管减压术时，如果对三叉神经的分离、减压操作过度粗暴，可能会导致神经的损伤，术后患者可能出现三叉神经痛相关症状。另外，放射治疗累及三叉神经区域时，也可能引起神经的损伤，导致神经传导功能紊乱，引发疼痛。不同年龄和性别的患者在接受这些医疗操作时，由于自身身体状况等差异，发生医源性神经损伤导致三叉神经痛的风险有所不同，但总体来说医源性因素是导致神经损伤进而引发三叉神经痛的一个重要方面。
中枢神经系统病变因素
多发性硬化：多发性硬化是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，可累及三叉神经的中枢传导通路。在患者体内，免疫系统攻击中枢神经系统的髓鞘，导致髓鞘脱失，使得神经传导速度减慢、传导异常，从而引发三叉神经痛。研究表明，在三叉神经痛患者中，合并多发性硬化的比例虽然相对不是特别高，但确实存在一定比例，这类患者除了有三叉神经痛的表现外，往往还伴有其他中枢神经系统受损的症状，如肢体无力、感觉异常等。
年龄与病史关联：多发性硬化多见于中青年人群，所以在三叉神经痛中由多发性硬化导致中枢神经系统病变引发疼痛的情况，在中青年患者中相对更需关注。而对于有中枢神经系统疾病病史的患者，如既往有脑部炎症、肿瘤等病史的人群，发生中枢神经系统病变累及三叉神经相关通路导致三叉神经痛的风险会增加，不同年龄和病史情况都会影响中枢神经系统病变引发三叉神经痛的可能性及表现特点。
遗传因素
家族聚集性研究发现，部分三叉神经痛患者具有家族聚集现象，提示遗传因素可能在其中起到一定作用。虽然具体的遗传方式还不十分明确，但有研究推测可能与某些基因的突变或多态性有关。例如，某些离子通道相关基因的突变可能会影响神经的电生理特性，使得个体更容易发生三叉神经痛相关的神经冲动异常传导情况。不过，目前关于遗传因素在三叉神经痛发病中的确切作用机制还需要更多深入的研究来阐明，而且遗传因素往往是与其他环境等因素共同作用来影响三叉神经痛的发生。
