食管静脉曲张最主要病因是门静脉高压，门静脉压力超20mmHg可致其，引起门静脉高压的常见病因有肝硬化（包括酒精性、病毒性肝炎后、自身免疫性肝硬化）、门静脉血栓形成（原发性、继发性）、布加综合征，其他少见病因有肝静脉阻塞、先天性门静脉发育异常。
肝硬化：
酒精性肝硬化：长期大量饮酒是导致酒精性肝硬化的主要原因，酒精及其代谢产物乙醛会直接毒害肝细胞，引起肝细胞变性、坏死，进而发展为肝硬化。在我国，随着饮酒人群的增加，酒精性肝硬化导致门静脉高压进而引发食管静脉曲张的病例也逐渐增多。长期饮酒的男性尤其需要注意，长期大量饮酒不仅会引发酒精性肝病，还可能进一步发展为肝硬化及相关并发症。
病毒性肝炎后肝硬化：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是引起肝硬化的常见原因。HBV或HCV感染人体后，病毒在肝细胞内复制，引发免疫炎症反应，不断损伤肝细胞，最终导致肝硬化。在乙型肝炎高发地区，由乙肝病毒感染导致的肝硬化较为常见；而在一些接受过输血或使用过血制品的人群中，丙型肝炎病毒感染导致的肝硬化也不在少数。不同年龄段均可发病，但慢性肝炎患者若不积极治疗，随着病程进展，发展为肝硬化的风险会增加。
自身免疫性肝硬化：自身免疫性肝病患者体内存在自身抗体，攻击自身的肝细胞，导致肝细胞炎症、坏死，逐渐发展为肝硬化。自身免疫性肝硬化多见于中青年女性，患者可能同时伴有其他自身免疫性疾病，如类风湿关节炎等。自身免疫性肝硬化的发病机制与自身免疫反应异常有关，具体的自身抗体如抗核抗体、抗平滑肌抗体等可作为诊断的重要依据。
门静脉血栓形成：
原发性门静脉血栓形成：病因尚不十分明确，可能与血液高凝状态、门静脉血流淤滞等因素有关。某些遗传性或获得性的凝血功能异常疾病可能导致血液处于高凝状态，增加门静脉血栓形成的风险。例如，抗凝血酶缺乏症等遗传性凝血因子缺陷疾病，会使人体的抗凝机制出现问题，容易形成血栓。
继发性门静脉血栓形成：可由腹腔感染、腹部外伤、脾切除术后等多种因素引起。腹腔感染时，细菌及其毒素可刺激门静脉系统，导致血管内皮损伤，促进血栓形成；腹部外伤可能直接损伤门静脉血管，引起血栓形成；脾切除术后，机体的凝血-抗凝平衡状态被打破，也可能诱发门静脉血栓形成。任何年龄段都可能发生，但有相关基础疾病或经历过相关手术的人群风险更高。
布加综合征：
布加综合征是由肝静脉或其开口以上的下腔静脉阻塞引起的门静脉高压症。主要病因包括先天性血管畸形、血液高凝状态、毒素、炎症等。先天性血管畸形可导致肝静脉或下腔静脉先天发育异常，如肝静脉隔膜形成等；血液高凝状态可见于真性红细胞增多症、骨髓增生性疾病等患者，这些患者血液黏稠度增加，容易形成血栓阻塞血管；某些化学物质、药物等毒素也可能损伤血管内皮，引发布加综合征。各年龄段均可发病，但不同病因导致的布加综合征在发病年龄上可能有一定差异，先天性血管畸形导致的布加综合征可能在青少年时期就出现相关症状。
其他少见病因
肝静脉阻塞：除布加综合征外，一些其他原因也可导致肝静脉阻塞，进而引起门静脉高压和食管静脉曲张。例如，肝静脉内的肿瘤栓子、寄生虫阻塞等。肝静脉内的肿瘤栓子可能是原发性肝癌侵犯肝静脉，或其他部位的肿瘤转移至肝静脉所致；某些寄生虫如肝吸虫等在肝内寄生，也可能阻塞肝静脉，影响门静脉血流。相对门静脉高压的常见病因来说，这些原因导致的食管静脉曲张较为少见，但也需要引起重视。
先天性门静脉发育异常：极为罕见，如门静脉主干缺如、门静脉分支畸形等，这些先天性的血管结构异常会影响门静脉的正常血流，导致门静脉高压，进而引发食管静脉曲张。多在儿童时期就可能出现相关症状，但由于症状可能不典型，容易被忽视，需要通过影像学检查等手段进行诊断。
