主动脉瓣关闭不全的原因包括先天性因素和后天性因素。先天性因素有主动脉瓣畸形（如二叶式主动脉瓣致舒张期反流）、主动脉瓣环发育不良；后天性因素包括风湿性心脏病（自身免疫反应致瓣叶病变）、感染性心内膜炎（病原体破坏瓣膜结构）、主动脉根部扩张（如马方综合征或高血压致根部扩张使瓣叶不对合）、老年性退行性变（年龄增长伴钙化纤维化致瓣叶弹性降低）。
1.主动脉瓣畸形
先天性主动脉瓣发育异常是导致主动脉瓣关闭不全的重要原因之一。例如二叶式主动脉瓣，在儿童及青少年中较为常见，由于主动脉瓣结构异常，瓣叶不能完全闭合，使得血液在心室舒张期从主动脉反流回左心室。这种先天性的结构异常与胚胎发育过程中瓣膜的形成障碍有关，遗传因素可能在其中起到一定作用，部分患儿可能存在相关的基因变异等情况，影响主动脉瓣的正常形态和功能。
2.主动脉瓣环发育不良
主动脉瓣环发育不良会使主动脉瓣的位置和结构异常，影响瓣膜的闭合。胎儿在子宫内的发育环境异常等因素可能导致主动脉瓣环发育不良，进而引起主动脉瓣关闭不全。这种情况在先天性心脏病患儿中相对常见，会随着患儿的生长发育逐渐影响心脏的功能，导致左心室的负荷增加等一系列病理生理改变。
后天性因素
1.风湿性心脏病
风湿性心脏病是引起主动脉瓣关闭不全的常见后天性原因。链球菌感染后引发的自身免疫反应累及主动脉瓣，风湿性炎症会导致主动脉瓣叶纤维化、增厚、缩短和变形，使得瓣膜在舒张期不能紧密关闭。风湿热多发生在儿童和青少年时期，但病变可能在成年后逐渐显现，女性患者相对男性可能有一定的发病差异，可能与女性在生长发育过程中激素等因素对自身免疫反应的影响有关。在风湿性心脏病的病程中，主动脉瓣的病变往往是逐步进展的，早期可能没有明显症状，但随着病情发展会出现左心室扩大等一系列心脏结构和功能的改变。
2.感染性心内膜炎
感染性心内膜炎可直接破坏主动脉瓣结构导致关闭不全。细菌、真菌等病原体感染心内膜，尤其是累及主动脉瓣时，会引起瓣膜赘生物形成、瓣叶穿孔或破裂等。例如，金黄色葡萄球菌等致病菌感染心内膜后，会侵袭主动脉瓣，使其正常结构遭到破坏，影响瓣膜的闭合功能。感染性心内膜炎可发生在各个年龄段，有基础心脏疾病的患者、静脉药瘾者等人群更容易患病。患病后如果不及时治疗，病情会迅速进展，导致严重的主动脉瓣关闭不全，进而影响心脏的正常泵血功能，出现心力衰竭等严重并发症。
3.主动脉根部扩张
主动脉根部扩张常见于马方综合征等遗传性结缔组织病。马方综合征患者由于基因缺陷导致结缔组织发育异常，主动脉根部会进行性扩张，使得主动脉瓣环扩大，瓣叶不能对合，从而引起主动脉瓣关闭不全。这种情况在青少年时期可能就会逐渐显现，患者除了主动脉瓣关闭不全外，还常伴有眼部（如晶状体脱位等）、骨骼（如四肢细长、脊柱侧弯等）等多系统的异常表现。另外，高血压病长期控制不佳也可能导致主动脉根部逐渐扩张，进而引发主动脉瓣关闭不全。高血压患者由于长期的血压升高，主动脉承受的压力增加，会逐渐发生结构和功能的改变，包括主动脉根部的扩张，影响主动脉瓣的正常功能。
4.老年性退行性变
随着年龄的增长，主动脉瓣会发生老年性退行性变。瓣叶会出现钙化、纤维化等改变，导致瓣膜的弹性降低，关闭时不能完全贴合，引起主动脉瓣关闭不全。这种情况在老年人群中较为常见，随着年龄增加，血管和瓣膜的老化是自然的生理过程，但一些危险因素可能会加速这一进程，如长期的高脂血症等。高脂血症会导致血管壁和瓣膜组织的脂质沉积，促进瓣膜的退行性变，进而增加主动脉瓣关闭不全的发生风险。老年患者发生主动脉瓣关闭不全后，心脏的代偿机制会逐渐启动，但随着病情进展，心功能会逐渐下降，出现心力衰竭等严重后果的风险增加。
