肝功能衰竭的病因多样，包括肝炎病毒、其他病毒、药物相关病因、酒精因素和自身免疫性因素等。
1.肝炎病毒
甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等均可引起肝功能衰竭。例如，乙型肝炎病毒感染是我国引起肝功能衰竭的重要原因之一，乙肝病毒持续感染可导致肝细胞反复受损，逐渐发展为肝功能衰竭，尤其在一些免疫功能低下的人群中，如婴幼儿感染乙肝病毒后，由于免疫系统尚未发育完善，更容易向慢性化发展，进而增加肝功能衰竭的发生风险。
2.其他病毒
EB病毒、巨细胞病毒等也可能导致肝功能损害，严重时引发肝功能衰竭，在儿童群体中，EB病毒感染较为常见，若感染后出现严重的肝脏受累情况，可能影响肝功能，对于儿童来说，其肝脏代偿能力相对较弱，一旦受到病毒较严重侵袭，更易出现肝功能衰竭。
3.药物相关病因
某些prescription药物，如抗结核药物（异烟肼等）、抗肿瘤药物（部分化疗药物）等可能引起肝损伤，进而导致肝功能衰竭。一些非prescription药物，如某些解热镇痛药（对乙酰氨基酚过量使用）等也可引起肝功能损害。对乙酰氨基酚正常剂量下在体内代谢较为安全，但过量服用时，其代谢产物会大量产生，超出肝脏的代谢能力，从而损伤肝细胞。
4.酒精因素
长期大量饮酒可导致酒精性肝病，进而发展为肝功能衰竭。酒精进入人体后主要在肝脏代谢，乙醇在肝细胞内代谢为乙醛，乙醛具有较强的毒性，可损伤肝细胞，引起肝细胞变性、坏死等，随着饮酒时间的延长和饮酒量的增加，肝脏损伤逐渐加重，最终可能发展为肝功能衰竭。
5.自身免疫性因素
自身免疫性肝炎是由于机体免疫系统错误地攻击自身肝细胞，导致肝细胞受损，病情逐渐进展可发展为肝功能衰竭。自身免疫性肝炎在不同年龄和性别均可发病，但有一定的好发人群特点，中青年女性相对更易患自身免疫性肝炎，进而发生肝功能衰竭。
此外，误食毒菌、接触某些化学毒物（如黄磷、四氯化碳等）可引起肝功能衰竭。
