可从症状表现、传播途径、实验室检查来分辨龟头炎和梅毒。龟头炎分细菌性、真菌性、滴虫性，症状表现各有特点，传播途径有非感染性及感染性（部分可性接触传播），实验室检查分别可发现相应病菌；梅毒分一期、二期，一期有硬下疳，二期有皮肤黏膜损害等，主要通过性接触、母婴、血液传播，暗视野显微镜检查及血清学检查可确诊。
一、从症状表现分辨
龟头炎：
细菌性龟头炎：多有局部卫生状况不佳等诱因，常见症状为龟头部位红肿、疼痛，可伴有瘙痒，局部可能有脓性分泌物，若为浅表性细菌性龟头炎，龟头表面可见红斑、糜烂、渗出等，炎症较轻时可能仅有轻微的局部不适感，不同年龄、性别人群因卫生习惯等生活方式不同，发病后症状表现可能因个体差异略有不同，但基本以局部的炎症性表现为主，有基础病史如糖尿病等的患者可能更易反复出现细菌性龟头炎。
真菌性龟头炎：常与局部潮湿、长期使用抗生素等因素有关，症状表现为龟头部位红斑，边缘清楚，其上有小丘疹、小水疱，进而形成环状或多环状红斑，表面可有脱屑，瘙痒较为明显，不同年龄人群中，儿童可能因尿布更换不及时等导致真菌性龟头炎，表现为龟头局部的红斑、瘙痒等，性别方面无明显差异，生活方式中不注意局部清洁等易诱发。
滴虫性龟头炎：多因与滴虫感染者有性接触传播，症状主要为龟头出现丘疹和红斑，逐渐扩大，边缘清楚，红斑上可见针头大小的小水疱，之后形成糜烂面，男性患者可能有尿道瘙痒、烧灼感等，不同年龄性别患者因接触史等生活方式不同而发病，有不洁性接触史的人群风险更高。
梅毒：
一期梅毒：主要表现为硬下疳，通常发生在感染梅毒螺旋体后2-4周左右，男性多发生在阴茎的冠状沟、龟头、包皮及系带等部位，硬下疳开始为单个暗红色斑丘疹或丘疹，迅速发展为糜烂或溃疡，溃疡常呈圆形，境界清楚，基底平坦，肉红色，表面有少量浆液性分泌物，内含大量梅毒螺旋体，无痛无痒，触之有软骨样硬度，不同年龄性别人群感染后均可能出现，但有不洁性接触史的人群更易患病，年龄方面无特定偏向。
二期梅毒：一般发生在感染后7-10周或硬下疳出现后6-8周，可出现皮肤黏膜损害，如梅毒疹，形态多样，包括斑疹、丘疹、脓疱等，分布广泛且对称，无明显自觉症状，可有轻度瘙痒，还可能出现扁平湿疣，好发于肛周、外生殖器等皮肤互相摩擦和潮湿的部位，为扁平的丘疹，表面糜烂湿润或有渗液，含有大量梅毒螺旋体，不同年龄性别患者均可出现，生活方式中不安全性接触是主要传播途径。
二、从传播途径分辨
龟头炎：
非感染性因素：多与局部摩擦、创伤、局部清洁不良等有关，如过长的包皮垢刺激等，这种情况无传染性，与年龄性别关联不大，主要是自身局部因素导致，生活方式中不注意局部卫生等易引发。
感染性因素：细菌性龟头炎可能因接触被细菌污染的物品等引起；真菌性龟头炎可能通过接触被真菌污染的衣物等间接传播，也可通过性接触传播，但相对梅毒等性传播疾病，其性接触传播不是主要的首要传播方式；滴虫性龟头炎主要通过性接触传播，与不洁性接触史密切相关。
梅毒：主要通过性接触传播，占95%以上，也可通过母婴传播，患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起先天性梅毒，还可通过血液传播，如输入含有梅毒螺旋体的血液等，不同年龄性别人群均可感染，有不洁性接触史、输入不合格血液等人群风险较高。
三、从实验室检查分辨
龟头炎：
细菌性龟头炎：取病变部位的分泌物进行涂片镜检或细菌培养，可发现大量细菌，涂片镜检可见中性粒细胞增多，细菌培养可明确致病菌种类。
真菌性龟头炎：分泌物涂片镜检可发现真菌菌丝或孢子，如采用10%氢氧化钾溶液制片后镜检，可见真菌形态。
滴虫性龟头炎：分泌物涂片镜检可找到阴道毛滴虫，在显微镜下可见呈波动膜的滴虫活动。
梅毒：
暗视野显微镜检查：取一期梅毒硬下疳部位的分泌物、二期梅毒扁平湿疣等部位的渗出物，在暗视野显微镜下可观察到螺旋状的梅毒螺旋体，这是梅毒确诊的重要依据之一。
血清学检查：包括非梅毒螺旋体抗原血清试验（如快速血浆反应素环状卡片试验RPR、甲苯胺红不加热血清试验TRUST等）和梅毒螺旋体抗原血清试验（如梅毒螺旋体颗粒凝集试验TPPA、荧光螺旋体抗体吸收试验FTA-ABS等）。非梅毒螺旋体抗原血清试验常用于筛查和疗效观察，其滴度与病情活动程度相关；梅毒螺旋体抗原血清试验特异性高，常用于确诊，但一般阳性后可持续终身（除治愈者外）。
