发疹性水疱性口腔炎的诊断需从病史采集、临床表现观察、体格检查、实验室检查及鉴别诊断等方面进行。病史采集需考虑年龄、性别、生活方式、既往病史；观察临床表现包括口腔局部和全身表现；体格检查涵盖口腔专科和全身系统检查；实验室检查有血常规、病毒学、血清学检查；鉴别诊断要与疱疹性龈口炎、手足口病、复发性阿弗他溃疡等区分。
性别差异：一般无明显性别特异性的病因倾向，但在自身免疫相关的发疹性水疱性口腔炎中，需关注是否有特殊的内分泌或免疫调节相关的性别相关因素影响。
生活方式：询问患者近期的生活环境，如是否处于人群密集、卫生条件较差的场所；有无特殊的接触史，比如接触过有类似口腔疱疹患者；饮食情况，是否有过度食用辛辣、刺激性食物导致口腔黏膜刺激的可能；是否有疲劳、压力过大等情况，因为这些因素可能影响机体免疫力，与发疹性水疱性口腔炎的发生发展相关。
病史：了解患者既往有无口腔疾病史，如复发性口腔溃疡等；有无全身性疾病史，像自身免疫性疾病、糖尿病等，因为这些基础疾病可能影响口腔黏膜的状态和机体对病原体的抵抗能力，从而与发疹性水疱性口腔炎的诊断相关。
临床表现观察
口腔局部表现：仔细观察口腔黏膜损害的特征，包括水疱的分布部位（如唇、颊、舌、软腭等部位）、大小、形态（是单发还是多发，是圆形、椭圆形还是不规则形）、疱壁情况（是薄还是厚，易破溃还是不易破溃）、破溃后形成的溃疡面的表现（有无渗出、周围黏膜有无红肿等）。
全身表现：注意患者有无发热、乏力、头痛、肌肉酸痛等全身症状。发热的程度、持续时间等对于判断病因有重要意义，例如病毒感染引起的发疹性水疱性口腔炎常伴有不同程度的发热，而细菌感染相关的可能发热特点有所不同。
体格检查
口腔专科检查：除了观察口腔黏膜的上述表现外，还需检查牙龈、咽峡部等部位是否有类似损害。同时，用消毒器械轻柔触诊口腔黏膜，了解有无触痛等情况。
全身系统检查：进行全面的全身系统检查，包括皮肤检查，看皮肤是否有类似口腔的水疱、皮疹等表现，因为有些发疹性水疱性口腔炎可能是全身疾病在口腔的局部表现，如手足口病除了口腔损害外，皮肤也会有相应皮疹；还要检查颈部、颌下等部位淋巴结有无肿大、压痛等情况，淋巴结肿大可能提示有感染性因素存在。
实验室检查
血常规检查：白细胞计数及分类对于判断感染类型有帮助。病毒感染时，白细胞计数常正常或降低，淋巴细胞比例可能升高；细菌感染时，白细胞计数常升高，中性粒细胞比例增多。
病毒学检查：可以采取水疱液、咽拭子等标本进行病毒分离培养，若能分离出特定病毒（如柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒等）可明确病因。还可采用核酸检测技术，如实时荧光定量PCR等方法，检测相关病毒的核酸，提高诊断的敏感性和特异性。
血清学检查：检测患者血清中相应病毒的特异性抗体，如双份血清抗体滴度呈4倍及以上升高，有助于回顾性诊断病毒感染性发疹性水疱性口腔炎。
鉴别诊断
疱疹性龈口炎：由单纯疱疹病毒引起，多见于6岁以下儿童，口腔黏膜任何部位均可受累，牙龈常明显红肿、易出血，全身反应较明显，可通过病毒学检查等与发疹性水疱性口腔炎鉴别。
手足口病：由肠道病毒引起，除口腔水疱、溃疡外，手、足、臀部等部位有皮疹，可通过典型的皮疹分布及相关病毒检测与发疹性水疱性口腔炎鉴别。
复发性阿弗他溃疡：一般无水疱形成，溃疡多为圆形或椭圆形，有黄白色假膜，周围黏膜充血，反复发作，与发疹性水疱性口腔炎的水疱表现不同，可通过临床表现鉴别。
