原发性早泄难治与神经生物学因素（中枢神经系统对射精控制功能异常、5-羟色胺等神经递质系统紊乱及相关脑区功能异常）、遗传因素（家族聚集性及特定基因位点影响）、心理因素（焦虑等心理问题形成恶性循环且干预困难）、阴茎感觉过敏或兴奋性增高（阴茎感觉阈值低、感受器敏感）、社会生活方式因素（长期熬夜等不良生活方式影响）以及特殊人群情况（年龄影响药物代谢、性别特点及合并其他泌尿系统疾病增加治疗复杂性）等多方面因素有关。
遗传因素
遗传因素在原发性早泄的发病中也起到一定作用。多项研究表明，原发性早泄具有家族聚集性，提示遗传易感性可能是其难治的一个因素。一些特定的基因位点可能与射精调控相关的生理过程有关，如编码神经递质合成、转运或受体的基因。如果家族中存在相关的遗传突变或基因多态性，可能会增加个体患原发性早泄的风险，并且使得治疗效果受到一定影响。例如，某些与5-羟色胺代谢相关的基因变异可能影响药物治疗原发性早泄的疗效，因为药物作用往往是通过影响这些相关的基因相关通路来发挥作用的，而遗传因素导致的基因差异会使不同个体对药物的反应存在较大差异。
心理因素
原发性早泄患者往往存在较多的心理问题，如焦虑、抑郁、紧张等情绪。这些心理因素相互影响，形成恶性循环。心理压力过大可能会进一步加重射精过早的情况，而早泄又会反过来加重患者的心理负担，使得病情难以通过单纯的医学治疗得到改善。例如，长期处于焦虑状态的患者，其体内的神经内分泌调节会发生紊乱，影响生殖系统的正常功能，包括射精的调控，从而导致原发性早泄难治。而且心理因素的干预相对较为困难，需要较长时间的心理疏导等综合措施，这也增加了原发性早泄治疗的难度。
阴茎感觉过敏或兴奋性增高
原发性早泄患者的阴茎感觉阈值较低，感觉过敏或兴奋性增高。阴茎是射精反射的重要器官，过于敏感的阴茎感受器会更容易接受性刺激并将信号快速传递至中枢神经系统，导致过早触发射精反射。例如，通过皮肤电刺激等方法检测原发性早泄患者的阴茎感觉阈值，发现其阈值明显低于正常人群，这表明阴茎的感觉功能异常是导致原发性早泄难治的一个重要因素。而且这种阴茎感觉的异常可能与局部的神经分布、组织结构等有关，难以通过简单的治疗手段快速纠正。
社会生活方式因素
不良的社会生活方式也可能对原发性早泄的治疗产生影响。例如，长期熬夜、过度劳累会打乱人体的生物钟和神经内分泌节律，影响生殖系统的正常功能。吸烟、酗酒等不良习惯会损害血管内皮功能，影响阴茎的血液供应，进而影响射精的调控。此外，不健康的饮食习惯，如高油、高盐、高糖饮食，可能导致肥胖、内分泌失调等问题，间接影响原发性早泄的治疗效果。这些社会生活方式因素相互交织，使得原发性早泄的治疗面临更多挑战，需要患者在治疗过程中同时调整生活方式，但这往往需要患者长期坚持，增加了治疗的难度。
特殊人群情况
男性年龄因素：随着年龄增长，男性的生殖系统功能会发生一定变化，但对于原发性早泄患者来说，年龄并不是发病的决定因素，但在治疗中需要考虑年龄对药物代谢等方面的影响。例如，老年患者可能存在肝肾功能减退，在选择治疗药物时需要更加谨慎，因为药物的代谢和排泄可能会受到影响，从而影响治疗效果和安全性。
性别因素：原发性早泄主要发生在男性群体中，男性的生理结构和激素水平等特点决定了其发病机制的一些特殊性。在治疗时需要针对男性生殖系统的特点来选择合适的治疗方法，同时也要考虑男性在面对早泄问题时的心理特点，如可能存在的自尊心受损等情况，这对心理干预等治疗措施的实施有一定影响。
有相关病史人群：如果原发性早泄患者同时合并有其他泌尿系统疾病，如前列腺炎等，会增加治疗的复杂性。前列腺炎等疾病会影响生殖系统的微环境，干扰射精的正常调控，使得原发性早泄的治疗效果大打折扣。此时需要同时对合并的疾病进行治疗，而多种疾病的综合治疗需要更全面、系统的医疗方案，也增加了原发性早泄难治的因素。
