肾透明细胞癌的发生与遗传因素、体细胞基因突变、生活方式因素、年龄和性别因素及其他病史因素有关。遗传因素中约4%-10%患者有相关改变，如VHL综合征；体细胞基因突变包括3p缺失及其他基因如SDH相关基因、mTOR通路相关基因等突变；生活方式中吸烟、肥胖、职业暴露是危险因素；年龄方面50-70岁发病多，性别上男性发病率高于女性；高血压病史可能是间接相关因素。
体细胞基因突变
染色体3p缺失：这是肾透明细胞癌中最常见的体细胞遗传学改变，约90%以上的肾透明细胞癌存在3号染色体短臂的缺失，尤其是3p25-26区域的缺失与VHL基因密切相关。缺失的区域包含多个基因，除了VHL基因外，还可能涉及其他抑癌基因，如FH（延胡索酸水合酶）基因等。FH基因编码的延胡索酸水合酶是三羧酸循环中的关键酶，当FH基因发生突变或功能缺失时，会导致细胞内延胡索酸水平升高，进而影响相关信号通路，促进肿瘤细胞的生长和存活。
其他基因突变：例如，琥珀酸脱氢酶（SDH）相关基因的突变也与肾透明细胞癌的发生有关。SDH是一种参与三羧酸循环的酶复合体，由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD四个亚基组成。SDH相关基因的突变会导致SDH功能异常，使细胞内琥珀酸水平升高，琥珀酸作为一种竞争性抑制剂，会抑制脯氨酰羟化酶的活性，进而导致HIF-1α等蛋白的稳定和活化，引发与VHL通路类似的下游效应，促进肿瘤的发生。此外，一些信号通路相关基因的突变，如mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路相关基因的突变，也会影响细胞的生长、增殖和代谢，在肾透明细胞癌的发生中起到重要作用。
生活方式因素
吸烟：大量的流行病学研究表明，吸烟是肾透明细胞癌的危险因素之一。吸烟人群患肾透明细胞癌的风险比非吸烟人群明显升高。烟草中含有多种致癌物质，如多环芳烃、亚硝胺等，这些物质可以通过多种途径损伤细胞的DNA，导致基因突变和染色体异常。例如，烟草中的苯并芘可以诱导细胞色素P450酶系，活化致癌物质并代谢产生活性氧，引起DNA氧化损伤和基因突变。长期吸烟还会影响机体的免疫系统和氧化应激平衡，削弱机体对肿瘤细胞的监视和清除能力，从而增加肾透明细胞癌的发病风险。
肥胖：肥胖与肾透明细胞癌的发生也存在关联。肥胖患者体内脂肪组织增多，会导致内分泌紊乱，例如脂肪组织可以分泌多种细胞因子和激素，如瘦素、脂联素等。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，它可以促进细胞的增殖和血管生成，并且参与能量代谢和炎症反应的调节。肥胖患者往往存在慢性低度炎症状态，炎症环境可以促进肿瘤细胞的生长和血管生成。此外，肥胖还可能通过影响胰岛素-胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴等途径，促进肾透明细胞癌的发生发展。肥胖患者中，IGF-1水平往往升高，IGF-1可以刺激细胞增殖和抑制细胞凋亡，从而为肿瘤的发生提供了有利的微环境。
职业暴露：长期接触某些职业性致癌物质也可能增加肾透明细胞癌的发病风险。例如，长期接触石棉、镉等物质的人群，患肾透明细胞癌的风险会升高。石棉纤维可以通过机械刺激和化学毒性作用损伤肾脏细胞的DNA，导致基因突变和细胞转化。镉是一种重金属，进入人体后可以在肾脏中蓄积，干扰肾脏细胞的正常代谢和功能，影响细胞的DNA修复机制，增加基因突变的发生概率，从而促进肾透明细胞癌的发生。
年龄和性别因素
年龄：肾透明细胞癌的发病年龄多在50-70岁之间，随着年龄的增长，人体的各项生理功能逐渐衰退，细胞的修复和防御机制也会减弱。老年人的细胞DNA更容易受到各种内外因素的损伤，且免疫系统功能下降，对肿瘤细胞的监视能力降低，因此年龄越大，患肾透明细胞癌的风险相对越高。不过，近年来也有年轻患者发病的情况，但相对较少见。
性别：男性患肾透明细胞癌的发病率高于女性，男女发病比例大约为2：1。这种性别差异可能与多种因素有关，例如男性的生活方式因素，如吸烟率往往高于女性，同时男性的激素水平等也可能对肾脏细胞的生长和肿瘤发生有影响。男性体内的雄激素等激素水平可能会影响肾脏细胞的增殖和分化，并且雄激素相关的信号通路可能与肾透明细胞癌的发生发展存在关联。但具体的性别差异机制还需要进一步深入研究。
其他病史因素
高血压病史：有研究发现，高血压病史与肾透明细胞癌的发生可能存在一定的相关性。高血压患者往往存在肾小动脉硬化等肾脏血管病变，长期的高血压状态会导致肾脏组织的缺血缺氧，这种缺血缺氧环境可能会诱导肾脏细胞发生适应性改变，进而增加肿瘤发生的风险。此外，治疗高血压的一些药物，如利尿剂等，长期使用是否会对肾透明细胞癌的发生有影响，也需要进一步探讨，但目前并没有明确的证据表明特定的降压药物会直接导致肾透明细胞癌的发生，不过高血压本身作为一种慢性疾病，其引起的肾脏内环境改变可能是肾透明细胞癌发生的一个间接因素。
