他达拉非无效可能由多因素导致，药物本身有代谢差异及与其他药物相互作用；疾病方面，心血管病、糖尿病等基础病及病情严重程度会影响；个体生活方式中吸烟酗酒会抵消其作用；特殊人群里老年人机能衰退、肝肾功能不全者代谢排泄异常均可能致他达拉非无效。
一、药物本身因素
（一）药物代谢差异
不同个体对他达拉非的代谢存在差异。例如，某些患者可能存在肝脏酶系统的基因多态性，影响他达拉非在体内的代谢过程。如果肝脏代谢相关酶的活性异常，可能导致药物在体内的浓度不能达到有效发挥作用的水平。一般来说，肝脏中参与药物代谢的细胞色素P450酶系中的某些亚型，如CYP3A4等，其活性和表达情况因人而异，这就可能使部分患者服用他达拉非后血药浓度不足，从而出现无效的情况。
（二）药物相互作用
与其他药物同时使用可能产生相互作用影响他达拉非的疗效。比如，一些抗高血压药物、抗真菌药物等可能与他达拉非发生相互作用。抗高血压药物中的某些成分可能会影响他达拉非的血管扩张作用相关的生理过程；而一些强效CYP3A4抑制剂类抗真菌药物，会抑制他达拉非的代谢，导致他达拉非在体内蓄积或者血药浓度改变，进而可能使药物不能正常发挥治疗阳痿的效果。
二、疾病相关因素
（一）基础疾病影响
1.心血管疾病：患有严重心血管疾病的患者，如冠心病、心力衰竭等。阳痿可能是心血管疾病的伴随症状之一，而心血管疾病本身会影响阴茎的血液供应。他达拉非是通过促进阴茎海绵体平滑肌松弛，增加血液流入来发挥作用的，但如果患者本身心血管功能差，即使药物使海绵体平滑肌松弛，也可能因为整体心血管系统不能很好地配合，导致药物不能有效改善阴茎的勃起功能。例如，冠心病患者冠状动脉狭窄，即使阴茎海绵体血流增加，但全身血液循环状态不佳，也会影响阴茎勃起的效果。
2.糖尿病：糖尿病患者常伴有神经病变和血管病变。神经病变可能导致阴茎勃起相关的神经传导异常，血管病变会使阴茎海绵体的血管结构和功能受损。他达拉非主要作用于血管平滑肌，但是如果糖尿病引起的神经和血管病变严重到一定程度，就会削弱他达拉非的作用。比如，长期高血糖导致的血管内皮功能损伤，会使血管对他达拉非的反应性降低，从而使药物无效。
（二）病情严重程度
阳痿病情严重程度不同对他达拉非的反应也不同。对于重度阳痿患者，阴茎海绵体的结构和功能可能已经受到较严重的破坏，他达拉非的作用可能有限。例如，长期严重阳痿导致海绵体纤维化等病变，这时候单纯使用他达拉非可能无法恢复正常的勃起功能，因为药物的作用机制是基于正常的海绵体平滑肌功能，而严重病变已经改变了海绵体的基本状态。
三、个体生活方式因素
（一）吸烟酗酒
1.吸烟：吸烟会导致血管收缩，影响阴茎的血液供应。他达拉非需要通过扩张血管来增加阴茎海绵体的血流，而吸烟产生的尼古丁等物质会抵消他达拉非的血管扩张作用。长期吸烟的患者，其血管内皮功能已经受到损害，即使服用他达拉非，也难以有效改善阴茎的血流状况，从而出现药物无效的情况。
2.酗酒：大量饮酒会抑制中枢神经系统，影响激素调节和神经传导等过程。他达拉非是通过影响局部血管平滑肌来发挥作用的，而酗酒可能干扰了体内激素水平以及神经对阴茎勃起的调控，使得他达拉非不能正常发挥作用。例如，酒精会影响雄激素的分泌和代谢，而雄激素对维持正常的勃起功能有重要作用，当雄激素水平因酗酒受到影响时，他达拉非的疗效就会大打折扣。
四、特殊人群情况
（一）老年人
老年人身体机能衰退，可能存在多系统的生理变化。例如，老年人的血管弹性下降，阴茎海绵体的血管也不例外。他达拉非需要依赖良好的血管弹性来实现有效的血管扩张，而老年人血管弹性差会影响药物的作用效果。同时，老年人可能合并多种基础疾病，如前文提到的心血管疾病、糖尿病等的发生率较高，这些基础疾病进一步削弱了他达拉非的疗效。
（二）肝肾功能不全者
1.肝功能不全：肝脏是他达拉非代谢的主要器官之一，肝功能不全患者肝脏对他达拉非的代谢能力下降，可能导致药物在体内蓄积或者代谢产物不能正常排出，从而影响药物的疗效和安全性。例如，肝硬化患者肝脏的代谢功能受损，他达拉非的血药浓度可能会高于正常人群，但是这种高浓度并不一定能转化为有效的治疗作用，反而可能增加不良反应的发生风险。
2.肾功能不全：肾功能不全患者药物的排泄会受到影响，他达拉非主要通过肾脏排泄，肾功能不全时药物排泄减慢，也会导致药物在体内浓度异常。如果浓度过低则达不到治疗阳痿的效果，而如果浓度过高又可能引发不良反应，所以肾功能不全者服用他达拉非可能出现无效的情况。
