类风湿关节炎的形成是遗传、免疫、环境等多因素共同作用的结果，其中免疫系统异常是核心机制，导致关节滑膜持续炎症并逐渐破坏关节结构。
一、遗传易感性
1. 人类白细胞抗原（HLA）系统的关键作用：HLA-DRB1等位基因是目前确认的最强遗传易感因素，特定等位基因（如DRB1*04：01、DRB1*0101）在RA患者中的携带频率显著高于健康人群，通过编码HLA-II类分子提呈自身抗原肽，激活T细胞免疫应答，尤其在具有遗传背景的个体中更易触发后续免疫级联反应。
2. 其他遗传变异的叠加效应：PTPN22基因、FCGR3A基因等多态性也与RA易感性相关，这些基因通过调控免疫细胞信号通路或抗体清除效率，增加遗传易感性人群的发病风险，但单一基因变异不足以引发RA，需多因素协同。
二、免疫紊乱机制
1. 自身抗体与免疫复合物的形成：RA患者体内出现类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）等自身抗体，其中抗CCP抗体特异性达90%以上，与RA早期诊断及病情严重度密切相关。自身抗体与相应抗原结合形成免疫复合物，沉积于关节滑膜及血管壁，激活补体系统并招募中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，引发滑膜炎症。
2. 滑膜组织的慢性病变：滑膜衬里层细胞异常增殖形成血管翳，血管翳内富含TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子，持续刺激滑膜下基质，导致关节软骨和骨组织被渐进性侵蚀，最终造成关节畸形与功能丧失。免疫复合物沉积还可激活滑膜成纤维细胞的NF-κB通路，进一步放大炎症反应。
三、环境与生活方式触发因素
1. 感染病原体的分子模拟效应：EB病毒、支原体等感染可能通过分子模拟机制触发免疫应答，例如EB病毒包膜蛋白与滑膜抗原存在序列同源性，导致抗病毒免疫应答错误攻击自身关节组织；研究显示，RA患者血清EB病毒抗体滴度常高于健康人群。
2. 吸烟的直接影响：吸烟者RA发病风险是非吸烟者的2-3倍，尼古丁及其代谢产物可通过抑制调节性T细胞（Treg）功能、促进Th17细胞分化、上调IL-6分泌等途径加重免疫紊乱；戒烟可降低RA疾病活动度评分及炎症标志物水平，改善患者对生物制剂的应答。
3. 肥胖与代谢紊乱：BMI＞30kg/m2者RA风险升高2.5倍，脂肪组织分泌的瘦素可激活滑膜成纤维细胞JAK/STAT通路，促进前列腺素E2合成及炎症因子释放；代谢综合征患者因胰岛素抵抗引发的慢性低度炎症状态，也会增加RA发病概率。
四、性别与年龄相关影响
1. 性别差异的免疫调控：女性RA患病率约为男性的2-3倍，女性发病年龄多集中在30-50岁，此阶段雌激素水平波动（如月经周期、妊娠、绝经）可通过调节B细胞活化、促进滑膜基质金属蛋白酶表达，加重关节炎症。女性患者血清雌激素水平与抗CCP抗体滴度呈正相关，提示激素对自身抗体产生的调控作用。
2. 不同年龄段的发病特点：40-60岁为RA发病高峰，而青少年RA（占比约5%-10%）以全身型幼年特发性关节炎（sJIA）为主，表现为高热、皮疹、多关节肿痛，常伴巨噬细胞活化综合征（MAS），需与成人RA相鉴别；老年RA患者（≥65岁）常合并心血管疾病，用药需考虑药物相互作用及肾功能状态，避免非甾体抗炎药（NSAIDs）过度使用。
五、基础疾病与心理社会因素
1. 合并自身免疫病的风险叠加：干燥综合征、系统性红斑狼疮等结缔组织病患者RA发生率显著升高，可能与共享的HLA-DRB1遗传背景及免疫通路异常有关；糖尿病患者因高血糖环境促进晚期糖基化终产物（AGEs）形成，激活关节滑膜NF-κB通路，加重炎症损伤。
2. 心理社会应激的调节作用：长期精神压力通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，导致皮质醇分泌节律紊乱，抑制Treg细胞功能，使RA患者炎症指标（CRP、血沉）水平升高20%-30%；社会支持不足的患者疼痛评分更高，需结合心理干预与非药物治疗（如正念疗法）改善症状。
