小脑萎缩的病因多样，包括遗传因素、神经系统变性疾病、脑血管性因素、中毒因素、感染因素等。
1、遗传因素
编码ataxin-3蛋白的ATXN3基因CAG三核苷酸重复序列异常扩展，会引起脊髓小脑性共济失调，这是导致成年期发病的常见小脑萎缩相关遗传病因。
2、神经系统变性疾病
多系统萎缩-小脑型是神经系统变性疾病导致小脑萎缩的常见类型，其病理改变主要涉及橄榄-脑桥-小脑通路的神经元变性、丢失，患者除了出现小脑性共济失调症状，还常伴有自主神经功能障碍、锥体外系症状。
3、脑血管性因素
小脑部位的梗死可导致局部脑组织缺血、缺氧坏死，长期反复的小脑梗死或大面积小脑梗死会引起小脑萎缩。
4、中毒因素
长期大量饮酒可导致小脑萎缩，酒精及其代谢产物会对小脑神经元产生直接毒性作用，引起神经元变性、丢失。
5、感染因素
某些病毒感染可累及中枢神经系统并导致小脑萎缩。例如，人类疱疹病毒6型、麻疹病毒等感染后可能引发急性小脑炎，若急性期治疗不彻底或病毒持续损伤脑组织，可导致小脑萎缩。
此外，某些自身免疫性疾病可累及神经系统导致小脑萎缩。例如，副肿瘤性小脑变性，与体内存在针对神经系统抗原的自身抗体有关，患者常伴有肿瘤（如肺癌、卵巢癌等），自身抗体攻击小脑组织，引起小脑萎缩。
