脾脏肿大可由多种因素引起，包括感染性因素（病毒、细菌、寄生虫感染）、血液系统疾病（溶血性贫血、白血病、恶性淋巴瘤）、淤血性因素（肝硬化、心功能不全）、结缔组织病（系统性红斑狼疮、皮肌炎）及其他因素（代谢性疾病、脾脏肿瘤），不同因素导致脾脏肿大的机制、好发人群及伴随表现各有不同。
细菌感染：伤寒是由伤寒杆菌引起的急性消化道传染病，可出现脾脏肿大，多见于儿童及青少年，患者有持续发热、相对缓脉、全身中毒症状与消化道症状、玫瑰疹、肝脾肿大等表现；败血症时，细菌及其毒素播散至全身，可影响脾脏，导致脾脏充血肿大，各年龄段均可发生败血症，基础疾病较多、免疫力低下者更易患病。
寄生虫感染：疟疾是由疟原虫引起的传染病，通过按蚊叮咬传播，疟原虫在人体红细胞内繁殖，破坏红细胞，引起免疫反应，可导致脾脏肿大，以儿童和青少年多见，发作时有周期性寒战、高热、大汗等症状；血吸虫病是血吸虫寄生于人体引起的疾病，急性期时，虫卵沉积在脾脏，引起虫卵肉芽肿和纤维化，导致脾脏肿大，在流行血吸虫病的地区，不同年龄人群均有感染可能，常与生活接触疫水等因素有关。
血液系统疾病
溶血性贫血：如遗传性球形红细胞增多症，是一种常染色体显性遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，导致红细胞变形性降低，在脾脏内被破坏，引起脾脏代偿性肿大，多见于儿童，有贫血、黄疸、脾脏肿大的三联征；自身免疫性溶血性贫血是机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体攻击自身红细胞，导致红细胞破坏增加，脾脏参与红细胞的破坏过程，从而引起脾脏肿大，各年龄均可发病，女性相对多见，常继发于其他疾病或为特发性。
白血病：急性白血病时，骨髓内白血病细胞大量增殖，抑制正常造血，同时浸润脾脏等组织，导致脾脏肿大，各年龄均可发病，儿童和青年多见；慢性粒细胞白血病患者，粒细胞异常增殖，脾脏是重要的髓外造血器官，常出现脾脏明显肿大，多见于中年人群，起病缓慢，早期可无明显症状。
恶性淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤均可累及脾脏，导致脾脏肿大，霍奇金淋巴瘤多见于青年，非霍奇金淋巴瘤可发生于各年龄组，患者可有无痛性淋巴结肿大、发热、盗汗、消瘦等表现，脾脏肿大可在体检或影像学检查中发现。
淤血性因素
肝硬化：各种原因引起的肝硬化，如乙肝肝硬化、酒精性肝硬化等，导致门静脉高压，门静脉血流受阻，脾脏静脉回流受阻，引起脾脏淤血肿大，多见于长期饮酒、有乙肝等基础疾病的人群，不同年龄因基础病因不同而有差异，肝硬化患者可有肝功能减退和门静脉高压的相关表现，如腹水、食管胃底静脉曲张等。
心功能不全：慢性充血性心力衰竭时，心脏泵血功能减退，体循环淤血，可导致脾脏淤血肿大，多见于有基础心脏疾病的中老年人，如冠心病、风湿性心脏病等患者，有心慌、气短、水肿等心功能不全的表现，进而影响脾脏血液循环。
结缔组织病
系统性红斑狼疮：是一种自身免疫性结缔组织病，可累及脾脏，导致脾脏肿大，多见于育龄女性，患者有发热、皮疹、关节痛、口腔溃疡等多系统受累表现，自身抗体产生是其发病的重要机制，脾脏受累与免疫复合物沉积等有关。
皮肌炎：是一种主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病，少数患者可出现脾脏肿大，各年龄均可发病，女性多于男性，有皮肤红斑、肌肉无力等表现，脾脏受累机制与自身免疫炎症反应相关。
其他因素
代谢性疾病：戈谢病是一种常染色体隐性遗传的脂质代谢病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞系统蓄积，脾脏是主要受累器官之一，引起脾脏肿大，多见于儿童，有肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现；Niemann-Pick病也是脂质代谢障碍性疾病，脾脏肿大较为常见，婴儿期起病者病情较重，有进行性智力低下、肝脾肿大等表现。
脾脏肿瘤：脾脏原发性肿瘤较为少见，包括脾脏血管瘤、脾脏淋巴管瘤等良性肿瘤，以及脾脏恶性肿瘤如脾脏肉瘤等，可导致脾脏肿大，通过影像学检查可发现脾脏占位性病变，不同年龄均可发生脾脏肿瘤，但相对罕见。
