POEMS综合征病因未完全明确，目前认为是浆细胞克隆性异常增殖、细胞因子网络失衡及遗传-环境多因素共同作用的结果，其中单克隆浆细胞病是核心病理基础。
浆细胞克隆性增殖异常
POEMS综合征患者存在单克隆浆细胞异常增殖，多数骨髓穿刺可见浆细胞比例升高（通常5%-20%），部分病例表现为浆细胞性骨髓瘤或意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）。异常浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白（多为λ型轻链）及降解产物可沉积于组织，直接损伤周围神经、骨髓、脏器等，是疾病发生的启动因素。
细胞因子失衡
浆细胞异常增殖引发IL-6、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子过度分泌。其中VEGF是关键致病因子，可促进血管异常增生，导致皮肤水肿、脏器血流动力学改变（如肺动脉高压）；IL-6则刺激浆细胞进一步增殖，形成“细胞因子风暴”，加重神经、内分泌等系统损伤。
遗传易感性
研究提示遗传背景参与发病，如HLA-DRβ1*1501等基因型与POEMS综合征易感性相关；部分家族性病例（约5%）显示TP53、IL-6受体等基因变异可能增加患病风险。但具体致病基因尚未明确，遗传因素需与环境因素协同作用。
环境与触发因素
病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒）、慢性炎症、化学毒素（如苯、甲醛）或长期自身免疫紊乱可能通过激活浆细胞或免疫调节通路诱发疾病。临床观察到部分患者发病前有感染史，但此类因素在病因链中的作用需进一步验证。
特殊人群注意事项
老年患者（>65岁）常合并肾功能不全或心血管疾病，需密切监测浆细胞增殖及细胞因子水平；孕妇需警惕VEGF升高导致的子痫前期风险，且孕期禁用沙利度胺等致畸药物；合并糖尿病、高血压等基础病者应优先控制原发病，以降低靶器官叠加损伤风险。
