先天性巨结肠的病因尚未完全明确，目前研究表明主要与遗传因素、神经嵴细胞迁移异常及环境因素相关，这些因素共同影响胚胎期肠神经系统的正常发育。
一、遗传因素
先天性巨结肠存在明显遗传倾向，家族性病例占比约10%~15%。已发现多个相关基因突变，如RET原癌基因（参与神经嵴细胞迁移信号通路）、EDNRB基因（编码内皮素受体B，调控神经嵴细胞增殖分化）、SOX10基因（调控神经嵴细胞转录）等。这些基因突变可通过常染色体显性、隐性或多基因遗传模式传递，导致神经嵴细胞发育异常。不同地区和种族的发病率存在差异，亚洲人群家族性病例比例相对较高。
二、神经嵴细胞迁移异常
胚胎期第5~12周，神经嵴细胞需向远端肠管迁移并分化为肠壁神经节细胞。若此过程受干扰（如基因突变、信号通路异常），远端肠管（最常见于乙状结肠、直肠）会因神经节细胞缺失持续痉挛，近端肠管因长期蠕动障碍扩张，形成典型的“痉挛段-扩张段”病理结构。神经嵴细胞迁移障碍可能导致肠壁神经丛发育不全，使肠管蠕动功能丧失，近端肠管积气扩张。
三、环境因素
母亲孕期环境暴露可能影响胚胎发育。研究显示，孕期感染（如风疹病毒、巨细胞病毒）、营养不良（维生素B族缺乏）、接触某些化学物质（如重金属、药物污染物）等，可能通过干扰神经嵴细胞分化或迁移过程增加患病风险。但环境因素的具体机制和独立作用证据相对有限，需结合遗传背景共同作用。
四、年龄与性别特征
男性发病率显著高于女性，男女比例约4：1~5：1，可能与X染色体相关基因表达差异或性激素影响有关。新生儿期因肠道功能未成熟，症状（如顽固性便秘、腹胀）逐渐显现，婴幼儿期（6个月内）为典型发病阶段，低龄儿童需重点关注此类症状。
五、病史相关因素
家族中有先天性巨结肠或神经嵴细胞疾病（如先天性心脏病、听力障碍）病史者，后代患病风险升高。母亲孕期早产（胎龄<37周）、低体重儿（出生体重<2500g）等不良妊娠史，可能增加胚胎发育异常概率，需加强产前监测。
