水痘与天花在病原体、临床表现、流行病学及预防等方面存在区别，水痘由水痘-带状疱疹病毒引起，皮疹分批出现、向心性分布等，传染源为患者且通过飞沫等传播，可接种疫苗预防；天花由天花病毒引起，皮疹先发于暴露部位等，传染源为患者且传染性更强，曾靠疫苗预防，现天花已被消灭。
临床表现方面
皮疹特点：水痘的皮疹特点是分批出现，在同一部位可见斑疹、丘疹、疱疹和结痂同时存在，皮疹分布以躯干为主，向心性分布明显，疱疹较表浅，疱液清亮；天花的皮疹则多先发于面部、手腕、前臂等暴露部位，之后向躯体蔓延，皮疹形态较水痘更为深在，疱壁厚，疱液最初清亮，后期可变得混浊，皮疹分布不如水痘那么具有明显的向心性，且天花的病情相对水痘更为严重，可能会留下明显的瘢痕等后遗症。
流行病学方面
传染源：水痘患者是唯一的传染源，从发病前1-2天至皮疹完全结痂为止均具有传染性；天花的传染源主要是天花患者，在天花流行期间，患者是主要的传染源，而且天花病毒在患者的呼吸道分泌物中大量存在，具有较强的传染性。
传播途径：水痘主要通过呼吸道飞沫和直接接触传播；天花主要通过飞沫、直接接触传播，也可通过污染的物品间接传播，天花的传染性比水痘更强，传播速度可能更快。
预防方面
疫苗接种：接种水痘疫苗是预防水痘最有效的措施；而天花疫苗是预防天花的有效手段，由于天花已经在全球范围内被消灭，所以目前天花疫苗的接种已经停止，但在历史上天花疫苗对控制天花的流行起到了关键作用。
对于特殊人群，比如儿童，水痘在儿童中较为常见，儿童感染水痘后需要注意隔离，避免搔抓皮疹以防继发感染等；而天花由于已经被消灭，目前不存在天花感染的特殊人群相关情况，但在过去，对于天花患者尤其是儿童，需要严格隔离治疗，因为儿童的免疫系统相对较弱，感染天花后病情可能更易加重。对于免疫力低下的人群，水痘的感染可能会导致更严重的临床症状，需要更加重视水痘的预防和早期治疗；而天花对于免疫力低下人群的危害更为巨大，不过随着天花的消灭，这类人群目前主要面临的是对既往天花相关知识的了解以及预防其他类似传染病的措施等。
