新生儿黄疸的发生机制包括胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍。胆红素生成过多可因红细胞增多症、血管外溶血、同族免疫性溶血、感染、肠肝循环增加、血红蛋白病等引起；肝脏胆红素代谢障碍是由于肝细胞摄取胆红素能力低下、结合胆红素功能差、排泄结合胆红素障碍所致；胆汁排泄障碍可见于新生儿肝炎、先天性代谢缺陷病、胆道闭锁等情况。
血管外溶血：如头颅血肿、皮下血肿、颅内出血等，血管外的红细胞破坏，血红蛋白释放，进而代谢为胆红素。比如新生儿头颅受到产伤导致头颅血肿，血肿中的红细胞破裂，释放出血红蛋白，经过一系列代谢过程生成大量胆红素。
同族免疫性溶血：由母婴血型不合引起，如ABO血型不合或Rh血型不合等。以ABO血型不合为例，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型，母亲体内的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，使胆红素生成增多。
感染：细菌、病毒等病原体感染可导致新生儿溶血，引起胆红素生成过多。例如新生儿败血症，病原体感染机体后，可激活免疫系统，导致红细胞破坏增加，胆红素产生增多。
肠肝循环增加：新生儿肠道内正常菌群尚未完全建立，导致结合胆红素转化为尿胆原、粪胆原的过程受限，部分尿胆原、粪胆原又被肠道重新吸收进入肝肠循环，使胆红素重吸收增加，胆红素水平升高。比如新生儿出生后肠道菌群定植需要一定时间，在菌群尚未完全建立时，肠肝循环可能出现异常。
血红蛋白病：如α-地中海贫血等，血红蛋白结构异常，容易被破坏，从而使胆红素生成增多。
肝脏胆红素代谢障碍
肝细胞摄取胆红素能力低下：出生时新生儿肝细胞内Y、Z蛋白含量低，通常在出生后5-10天才达到正常水平，这就导致新生儿摄取胆红素的能力暂时不足，使得未结合胆红素在体内积聚。例如早产儿由于肝脏发育相对更不成熟，Y、Z蛋白含量更低，摄取胆红素的能力较足月儿更差。
肝脏结合胆红素功能差：肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）含量低且活性不足，该酶是将未结合胆红素转化为结合胆红素的关键酶，其不足导致结合胆红素生成减少，从而使未结合胆红素在体内潴留。新生儿出生后UGT活性需要逐渐升高，足月儿约在出生后1周左右，早产儿则需要更长时间才能达到较高活性。
肝脏排泄结合胆红素障碍：某些病理情况可导致新生儿肝脏排泄结合胆红素的能力下降，使结合胆红素在体内积聚，进而引起黄疸。例如新生儿肝炎综合征时，肝细胞功能受损，影响结合胆红素的排泄。
胆汁排泄障碍
新生儿肝炎：多由病毒感染引起，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒等感染新生儿肝脏，导致肝细胞受损，胆管上皮细胞肿胀，引起胆汁排泄障碍，结合胆红素排泄受阻，反流入血，导致黄疸。
先天性代谢缺陷病：如α1-抗胰蛋白酶缺乏症等，由于先天性的代谢酶缺陷，影响胆汁的正常排泄过程，导致结合胆红素排泄异常，引发黄疸。
胆道闭锁：这是一种较为严重的情况，可分为肝内型和肝外型胆道闭锁。肝内外胆管发育异常，导致胆汁无法正常排出，结合胆红素淤积在体内，引起持续性黄疸，且黄疸进行性加重。例如肝外型胆道闭锁，是由于胆总管、肝总管等胆管发育异常或闭锁，使得胆汁无法从胆道排出。
