阿尔茨海默病的发生是遗传易感性、衰老、脑内异常蛋白沉积、血管损伤及生活方式等多因素共同作用的结果，65岁以上人群为高发群体，遗传因素中APOE ε4等位基因是明确的遗传风险因子，脑内淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结是核心病理特征，同时伴随血管病变或不良生活方式会进一步增加风险。
一、遗传因素
1. APOE ε4等位基因是最明确的遗传风险因子，人群中约15%~25%携带该基因，携带1个者患病风险较无携带者高3~4倍，携带2个者风险可达12倍，早发性（＜65岁）病例中该基因贡献约50%的遗传风险。
2. 早发性病例中约5%~10%与PSEN1、PSEN2、APP基因突变相关，此类突变导致淀粉样蛋白过度生成，晚发性病例中罕见，约占1%~2%。
二、年龄与衰老因素
1. 年龄是独立危险因素，65岁以上人群患病率约5%，85岁以上增至30%~50%，衰老过程中脑内神经元凋亡加速，突触密度下降，神经可塑性降低，对损伤修复能力减弱。
2. 女性因平均寿命长（较男性长3~5年）及绝经后雌激素水平下降，脑内雌激素受体减少，可能增加淀粉样蛋白沉积风险，85岁以上女性患病率约为男性的1.5~2倍。
三、脑内病理改变
1. 淀粉样蛋白（Aβ）斑块：Aβ肽片段聚集形成不溶性斑块，沉积于神经元周围，破坏突触结构，激活小胶质细胞引发慢性炎症，导致神经元功能障碍。
2. tau蛋白缠结：tau蛋白过度磷酸化后形成神经原纤维缠结，破坏神经元内微管系统，影响轴突运输及信号传导，最终导致神经元死亡，尤其海马体、颞叶皮质等脑区受累显著。
四、血管与代谢因素
1. 脑血管病变：高血压（收缩压≥140mmHg）、糖尿病（空腹血糖≥7.0mmol/L）、高血脂（LDL-C≥4.1mmol/L）等可加速脑小血管硬化，导致脑白质高信号、腔隙性梗死，脑血流灌注不足，增加认知衰退速度。
2. 糖尿病：2型糖尿病患者胰岛素抵抗通过外周及中枢胰岛素信号障碍，影响脑代谢及Aβ清除，患病风险较正常人群高2~3倍，且病程＞10年者风险显著增加。
五、生活方式与心理因素
1. 不良生活方式：长期吸烟（吸烟史≥20年）者Aβ沉积风险增加40%，缺乏运动（每周运动＜150分钟中等强度有氧运动）者认知下降速度加快，高盐高脂饮食（每日钠摄入＞5g）加速脑血管损伤。
2. 心理社会因素：社交孤立（每月社交活动＜2次）、长期抑郁（抑郁量表评分＞15分）、睡眠障碍（每晚睡眠＜6小时或睡眠呼吸暂停综合征）可通过升高皮质醇、降低神经可塑性诱发认知衰退，上述因素叠加时风险增加3~5倍。
