肺气肿主要由长期慢性气道损伤引发，核心机制是肺泡结构破坏与肺功能进行性下降，关键致病因素包括吸烟、空气污染、职业暴露、遗传缺陷及慢性呼吸道疾病等。
一、吸烟相关因素：吸烟是肺气肿最主要的可控危险因素，烟草中的尼古丁、焦油及多种化学致癌物可直接损伤气道上皮细胞，破坏纤毛清除功能，导致黏液分泌异常增加，同时激活中性粒细胞等炎症细胞，释放蛋白酶等物质，分解肺泡间的弹性纤维，使肺泡结构完整性受损，逐渐形成肺气肿。研究表明，每日吸烟量超过20支、烟龄超过20年的人群，肺气肿发病率较不吸烟者升高2-3倍；二手烟暴露（尤其是儿童、孕妇及老年人）同样会增加发病风险，儿童长期暴露于二手烟可能影响肺发育，导致气道反应性升高，成年后肺气肿发病风险增加。男性因吸烟率普遍高于女性，受此因素影响更显著，但女性被动吸烟或长期暴露于室内污染环境（如油烟）也可能面临相似风险。
二、空气污染与职业暴露：室外空气污染中的细颗粒物（PM2.5）、工业废气及室内燃煤、烹饪油烟等污染物，可直接刺激气道黏膜，引发慢性炎症反应。长期暴露于PM2.5浓度＞75μg/m3环境中的人群，肺气肿发病风险较低暴露者升高1.5倍以上。职业暴露中，长期接触矿物粉尘（如煤矿、石棉）、化学气体（如臭氧、二氧化硫）的人群，因有害物质持续刺激气道，肺泡壁长期受炎症损伤，弹性纤维逐渐降解，肺气肿进展速度加快。不同职业人群中，粉尘暴露工人的肺气肿发病率较普通人群高3-5倍；老年人因肺功能储备下降，对空气污染耐受性差，儿童则因气道发育未成熟，暴露后炎症反应更强烈，可能导致不可逆的气道损伤。
三、遗传因素：α1-抗胰蛋白酶缺乏症是最常见的遗传性肺气肿病因，患者因14号染色体上的SERPINA1基因突变，导致α1-抗胰蛋白酶合成不足或结构异常，无法有效抑制中性粒细胞弹性蛋白酶对肺泡壁的降解作用，即使无吸烟史，也可在20-40岁发病，且男性与女性发病率无显著差异。研究显示，此类患者若合并吸烟，肺气肿发病年龄可提前至30岁左右，肺功能下降速度较普通吸烟者更快。此外，其他罕见遗传变异（如ITGA3基因变异）也可能影响肺泡发育与修复功能，增加肺气肿风险。
四、慢性呼吸道疾病与感染史：支气管哮喘、慢性支气管炎等慢性气道疾病患者，因气道长期存在高反应性炎症，反复出现气道痉挛、黏液分泌增多，持续刺激肺泡壁，导致弹性纤维破坏，逐渐发展为肺气肿。反复下呼吸道感染（如肺炎链球菌感染）患者，若未规范治疗，炎症可长期存在，损伤肺泡结构，尤其儿童期反复感染可能影响肺发育成熟度，成年后肺气肿风险增加。老年人因免疫功能下降，呼吸道感染控制能力弱，感染后易诱发或加重肺气肿。
五、其他影响因素：年龄增长伴随肺组织自然老化，弹性纤维逐渐减少，肺组织弹性降低，若合并上述危险因素，肺气肿发病风险显著升高，男性60岁以上人群发病率较女性高1.2-1.5倍，可能与男性吸烟史累积效应及激素变化有关。个体气道高反应性（由基因或环境因素导致）患者，对冷空气、花粉等刺激物更敏感，长期刺激下气道炎症持续存在，加速肺气肿进展。此外，肥胖人群因胸腔负荷增加，呼吸效率下降，可能间接加重肺泡损伤，需结合体重指数调整生活方式。
