人乳头瘤病毒（HPV）感染是引发乳头状瘤的重要原因，高危型HPV持续感染是主要病因，其可通过皮肤或黏膜微小破损侵入并整合到宿主细胞基因组致细胞异常增殖；其他因素中免疫功能低下包括先天性免疫缺陷和后天免疫功能受损者易受病毒侵袭引发乳头状瘤；局部皮肤黏膜损伤如外伤或慢性刺激致防御屏障受损会增加乳头状瘤发生风险。
HPV的特性：人乳头瘤病毒是一种小型DNA病毒，有多种亚型。其中高危型的HPV，如HPV16、18等亚型持续感染是引发乳头状瘤尤其是发生在宫颈等部位乳头状瘤的重要原因。病毒可通过皮肤或黏膜的微小破损处侵入基底细胞，然后病毒基因组整合到宿主细胞基因组中，导致细胞异常增殖，从而形成乳头状瘤样病变。
不同年龄性别差异：在女性中，性生活开始较早、性伴侣较多等情况会增加HPV感染风险，进而增加患宫颈等部位乳头状瘤的可能性；而男性也可能感染HPV，但相对女性在生殖系统相关乳头状瘤方面风险表现不同。不过总体上，任何性别的人群都可能因为接触到被HPV污染的物品等途径感染病毒而引发乳头状瘤。
其他因素
免疫功能低下
先天性免疫缺陷：一些先天性免疫缺陷疾病患者，由于机体自身的免疫防御机制存在缺陷，对病毒等病原体的清除能力减弱，更容易受到HPV等病毒的侵袭，从而增加了发生乳头状瘤的几率。例如先天性胸腺发育不全的患儿，其细胞免疫功能低下，发生乳头状瘤的风险较正常儿童高。
后天免疫功能受损：长期使用免疫抑制剂的患者，如器官移植后为了防止排斥反应而服用免疫抑制剂的患者，或者患有艾滋病等疾病导致免疫功能严重受损的人群，机体的免疫监视功能下降，无法有效清除感染的病毒，使得病毒持续存在并引发细胞异常增殖形成乳头状瘤。
局部皮肤黏膜损伤
外伤或慢性刺激：皮肤或黏膜的破损，比如皮肤的擦伤、割伤，或者黏膜部位长期受到慢性炎症刺激、摩擦等，会使局部的防御屏障受损，此时HPV等病原体更容易侵入细胞，从而增加乳头状瘤的发生风险。例如长期佩戴假牙导致口腔黏膜反复摩擦受损，就可能增加口腔乳头状瘤的发生几率；足部长期受到摩擦等刺激，也可能引发足部乳头状瘤。
