硬皮病的病因尚未完全明确，目前公认是遗传易感性、免疫功能异常、环境触发因素及个体生活方式共同作用的结果，关键影响因素包括免疫介导的组织纤维化、遗传易感基因、环境暴露及性别差异。
一、遗传易感性
人类白细胞抗原（HLA）系统在遗传易感性中起核心作用，HLA-DQB1、HLA-DRB1等等位基因与系统性硬化症（SSc）相关，携带特定基因型的人群发病风险显著升高。多基因累加效应表现为非MHC基因（如STAT4、TNFSF15）与MHC基因协同调控，家族聚集性研究显示患者一级亲属中自身免疫病患病率增加2~5倍，但并非单基因遗传病。
二、免疫功能异常
自身免疫反应是硬皮病的核心病理机制。B细胞过度活化产生抗核抗体（ANA）、抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等自身抗体，直接损伤血管内皮细胞。T细胞亚群失衡（如Th17细胞过度活化、Treg细胞功能缺陷）导致成纤维细胞异常增殖，持续合成胶原纤维，引发皮肤及内脏器官纤维化。免疫复合物沉积激活补体系统，进一步加重血管炎症和组织损伤。
三、环境触发因素
病毒感染可能作为重要触发因素：EB病毒潜伏感染与SSc发病相关，患者血清EB病毒抗体（VCA-IgA、EA-IgA）阳性率显著升高，其蛋白抗原可能通过分子模拟诱发自身免疫反应。职业暴露于二氧化硅、有机溶剂等化学物质，或接触博来霉素等药物，可能激活遗传易感者的免疫应答，促进纤维化进程。紫外线、慢性创伤等物理刺激也可能通过影响局部免疫微环境诱发疾病。
四、性别差异与激素影响
女性发病率为男性的3~4倍，发病高峰在20~50岁育龄期。雌激素通过调节T细胞分化、抑制性细胞因子分泌及血管舒缩功能参与发病，绝经后女性激素波动可能增加风险。男性患者以局限型为主，发病年龄较晚，可能与雄激素对免疫调节的性别特异性抑制作用有关。
五、生活方式与基础疾病
吸烟是明确危险因素，可使发病风险增加2~3倍，尼古丁通过激活血小板、促进血管收缩及成纤维细胞活化加重纤维化。长期精神压力通过下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制免疫调节，诱发自身抗体产生。慢性基础疾病（如甲状腺疾病、慢性感染）可能通过免疫网络紊乱增加患病风险，建议通过戒烟、减压及慢性病管理降低综合风险。有家族史者需定期监测免疫指标，早期识别异常。
