心里难受可能由心理因素、生理因素及其他因素引起。心理因素包括情绪障碍（抑郁症、焦虑症及青少年受学业社交等影响）和压力过大；生理因素涉及心血管、内分泌、神经系统问题及睡眠不足、过度疲劳等；其他因素有药物副作用（包括服药及停药反应）和不良环境影响。
压力过大：长期处于高压力状态下，如工作压力过大、生活重大事件带来的压力等，会使人心里难受。例如，职场人士长期加班、面临工作任务的巨大压力，可能出现情绪低落、心里压抑等情况；生活中经历亲人离世、离婚等重大事件时，也会陷入心里难受的状态，这是人体对压力刺激的正常心理反应，但长期压力可能导致心理问题的累积。
生理因素相关
心血管系统问题：冠心病患者可能会有心前区不适、心里难受的感觉，同时可能伴有胸痛、胸闷等症状，这是由于冠状动脉供血不足，心肌缺血缺氧引起的，多见于中老年人，有高血压、高血脂、吸烟等危险因素的人群更容易患病；心律失常也会导致心里难受，如心跳过快、过慢或不规律时，患者会感觉心里发慌、不适等，各种心脏疾病都可能引发心律失常。
内分泌系统问题：甲状腺功能亢进时，甲状腺激素分泌过多，会影响神经系统和心血管系统等，患者可能出现心里难受、心慌、情绪易激动等症状；甲状腺功能减退时，甲状腺激素分泌不足，会导致代谢减缓，患者可能出现情绪低落、心里沉重、嗜睡等心里难受的表现，不同年龄段的人群都可能患甲状腺功能异常相关疾病，尤其女性相对更易受影响。
神经系统问题：偏头痛患者在发作前或发作中可能伴有心里难受的感觉，还常伴有头痛、恶心、呕吐等症状；脑部病变如脑梗死、脑出血等，也可能导致患者出现心里难受的异常感觉，同时可能伴有肢体运动障碍、言语障碍等神经系统症状，老年人由于脑血管弹性下降等原因，更易发生脑血管疾病而出现相关心里不适。
其他生理状况：睡眠不足时，人体生理功能受到影响，可能出现心里难受、烦躁、注意力不集中等情况，各年龄段人群都可能因睡眠问题导致心里不适，尤其长期睡眠障碍者；过度疲劳时，身体处于应激状态，也会出现心里难受的感觉，体力劳动者或长期高强度工作的人群易出现这种情况。
其他因素相关
药物副作用：某些药物在服用后可能出现心里难受的副作用，如一些抗高血压药物、抗抑郁药物等，不同药物的副作用表现不同，服用药物的人群需要关注自身用药后的身体反应，若出现心里难受等不适，应及时咨询医生，由医生判断是否与药物副作用有关，并决定是否调整用药；长期服用某些成瘾性药物，突然停药时也可能出现身体和心理的不适反应，如心里难受、焦虑等，有药物依赖情况的人群需要在医生指导下逐步停药。
环境因素：长期处于嘈杂、污染严重、光线不良等不良环境中，可能会影响人的心理状态，导致心里难受。例如，长期生活在噪音环境中的人，可能出现情绪烦躁、心里不适等情况；居住环境潮湿、阴暗可能会影响人的心情，导致心里难受，不同环境对不同人群的影响程度不同，老年人和儿童可能相对更易受不良环境影响。
