干燥综合征发病与遗传、感染、免疫、性激素等因素相关。遗传方面具一定易感性，HLA基因位点与发病风险有关；感染包括病毒（EB病毒、HCV）和细菌，可能参与发病；免疫因素有自身抗体产生打破免疫耐受，T、B淋巴细胞及调节性T细胞异常；性激素方面女性多见，雌激素影响免疫系统致女性发病风险高。
感染因素
病毒感染
EB病毒：EB病毒与干燥综合征的关系较为密切。EB病毒感染可导致B淋巴细胞的活化、增殖，进而产生自身抗体。有研究表明，干燥综合征患者唾液腺中EB病毒的检出率高于正常人群，并且EB病毒编码的小RNA（EBER）在患者唾液腺组织中可被检测到，这提示EB病毒可能通过持续感染影响唾液腺等外分泌腺体的功能，引发自身免疫反应，从而导致干燥综合征的发生。
丙型肝炎病毒（HCV）：部分干燥综合征患者合并有HCV感染。HCV感染可引起免疫调节紊乱，促使自身抗体产生。研究发现，HCV感染相关的干燥综合征患者在临床特征上可能与单纯干燥综合征有所不同，例如可能更容易出现一些额外的临床表现，如冷球蛋白血症等。HCV可能通过直接感染免疫细胞或者引起免疫复合物沉积等方式，参与干燥综合征的发病过程。
细菌感染：某些细菌感染也可能与干燥综合征的发病相关。例如，有研究发现口腔中的一些细菌可能参与了局部免疫反应的调节，当口腔细菌菌群失调时，可能影响唾液腺的正常功能，进而诱发自身免疫反应导致干燥综合征。不过，细菌感染在干燥综合征发病中的具体作用机制相对病毒感染来说还不是十分明确，需要更多的研究来进一步阐明。
免疫因素
自身抗体：干燥综合征患者体内存在多种自身抗体，如抗核抗体（ANA）、抗SSA抗体、抗SSB抗体等。其中抗SSA抗体和抗SSB抗体与干燥综合征的相关性尤为密切。抗SSA抗体阳性的患者往往更容易出现唾液腺和泪腺等外分泌腺体的受累，并且可能与新生儿狼疮等并发症的发生相关。自身抗体的产生打破了机体正常的免疫耐受，导致免疫系统攻击自身的外分泌腺体等组织，引起腺体的炎症、破坏，从而出现干燥综合征的一系列临床表现，如口干、眼干等。
免疫细胞异常：T淋巴细胞和B淋巴细胞在干燥综合征的发病中均发挥重要作用。T淋巴细胞的异常活化可导致细胞因子分泌失衡，例如辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）的平衡失调，Th1细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）等分泌增加，可促进B淋巴细胞的活化和自身抗体的产生；B淋巴细胞则过度增殖并产生大量自身抗体。此外，调节性T细胞（Treg）的数量或功能异常也可能参与了干燥综合征的免疫发病机制，Treg细胞能够抑制过度的免疫反应，当Treg细胞数量减少或功能缺陷时，免疫反应就会失控，导致自身免疫性疾病的发生，包括干燥综合征。
性激素因素
性别差异：干燥综合征多见于女性，尤其是育龄期女性。这与性激素的差异有关。雌激素可能通过多种途径影响免疫系统。例如，雌激素可以促进B淋巴细胞的活化和自身抗体的产生，还可能调节免疫细胞的功能。在女性月经周期、妊娠、绝经等不同生理阶段，体内雌激素水平发生变化，可能影响干燥综合征的病情活动度。一般来说，育龄期女性体内雌激素水平相对较高，这可能使得女性患干燥综合征的风险高于男性。在女性绝经后，体内雌激素水平大幅下降，部分患者的病情可能会有所缓解，但也有一些患者病情仍会持续活动。
