原发性肝细胞肝癌的主要病因包括慢性病毒性肝炎（尤其是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染）、各类肝硬化、黄曲霉毒素暴露、非酒精性脂肪肝、遗传因素及某些化学物质长期接触等。
一、病毒性肝炎
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是原发性肝细胞肝癌最重要的危险因素。慢性HBV/HCV感染通过持续炎症诱发肝细胞基因突变，逐步进展为肝癌。全球约70%-80%肝癌患者与HBV/HCV感染相关，HBV高流行地区（如中国）HBV占主导。年龄超过40岁、有肝硬化或家族肝癌史的感染者，需每6个月进行甲胎蛋白（AFP）检测和肝脏超声筛查。
二、肝硬化
各类慢性肝病（病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等）发展至肝硬化阶段时，肝细胞广泛纤维化和修复过程易引发基因突变，增加癌变风险。肝硬化患者肝癌年发生率约3%-6%，病程越长、肝功能越差，癌变风险越高。酒精性肝硬化患者需严格戒酒，避免肝毒性药物；病毒性肝硬化患者应控制病毒复制，延缓纤维化进展。
三、黄曲霉毒素暴露
黄曲霉毒素B1（AFB1）主要污染霉变的花生、玉米等粮食，长期摄入可直接损伤肝细胞DNA。HBV感染者若同时暴露AFB1，癌变风险显著升高。日常生活中应避免食用霉变食物，储存粮食需干燥通风，降低AFB1暴露。
四、非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病率随肥胖、代谢综合征增加而上升，其病理过程从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎，最终诱发肝癌。NAFLD患者肝癌风险是非NAFLD人群的2-4倍，尤其合并胰岛素抵抗、糖尿病者。患者需控制体重（目标BMI<25kg/m2），规律运动（每周≥150分钟中等强度有氧运动），并管理血糖、血脂。
五、遗传因素及其他因素
遗传性疾病（如血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）因铁代谢或蛋白蓄积损伤肝细胞，增加肝癌风险。家族性肝癌综合征患者需家系筛查。长期接触亚硝胺、氯乙烯等化学物质，或吸烟、糖尿病也可能协同增加风险，建议控制慢性病、避免暴露。
