急性肺栓塞（PE）临床表现缺乏特异性，易与急性冠状动脉综合征、急性左心衰竭、社区获得性肺炎、自发性气胸、主动脉夹层等疾病混淆，需通过临床症状、实验室检查及影像学检查综合鉴别。
急性冠状动脉综合征。两者均可能出现胸痛、胸闷症状，但PE常伴随咯血、晕厥、双侧不对称下肢肿胀，D-二聚体显著升高且特异性高于急性心肌梗死，心电图多表现为SIQIIITIII或右心负荷增加图形，而急性心肌梗死以ST段抬高或压低、T波倒置为特征，肌钙蛋白水平升高。老年患者因基础疾病多，症状可能不典型，需多次检查D-二聚体及心电图以明确鉴别。
急性左心衰竭。均表现为呼吸困难，但左心衰多有夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸，BNP（B型脑钠肽）水平显著升高，胸部影像学可见肺淤血、肺水肿表现；而急性肺栓塞患者BNP多正常，D-二聚体升高更显著，DVT相关检查常为阳性。孕妇因体内激素变化增加血栓风险，若出现呼吸困难需优先排除PE。
社区获得性肺炎。典型症状为发热、咳嗽、咳脓痰，血常规提示白细胞及中性粒细胞比例升高，胸部X线或CT显示肺部实变影或渗出性病灶；而急性肺栓塞患者多无发热，白细胞正常或轻度升高，D-二聚体显著升高，血气分析可见低氧血症但无明显二氧化碳潴留。长期卧床患者因深静脉血栓风险高，若同时出现下肢肿胀与呼吸困难，需警惕PE与DVT并存。
自发性气胸。突发单侧胸痛、呼吸困难，患侧胸部叩诊呈鼓音，呼吸音减弱或消失，胸部CT可直接显示气胸线及肺组织压缩；而急性肺栓塞患者胸痛多为双侧或无固定部位，无气胸相关体征，结合肺动脉增强CT可明确诊断。
主动脉夹层。两者均可能出现剧烈胸痛，但主动脉夹层疼痛多为撕裂样且持续不缓解，伴血压异常（升高或下降），D-二聚体可正常或轻度升高，CT血管造影可直接显示主动脉内膜撕裂及假腔形成；而急性肺栓塞以突发胸痛、咯血、晕厥为特征，D-二聚体显著升高，肺动脉增强CT可见充盈缺损。有高血压、动脉粥样硬化病史的患者需特别注意鉴别，避免延误诊断。
