不宁腿综合征的病因尚未完全明确，目前认为与遗传易感性、生理状态（如缺铁、妊娠）、慢性疾病（如肾功能不全、糖尿病）、药物副作用及生活方式（如睡眠不规律）等多种因素相关。
1 遗传因素：
1.1 家族遗传倾向：约40%患者存在家族史，提示遗传易感性，常染色体显性遗传模式下，连接蛋白26等基因变异是主要遗传基础，女性患者中早发性症状可能更常见。
2 生理性因素：
2.1 年龄与性别差异：45岁以上人群风险显著升高，女性在围绝经期后因雌激素波动、铁储备下降，症状发生率较同年龄段男性高1.5~2倍。
2.2 妊娠相关：孕期女性铁需求增加（每日需额外补充30~60mg铁），雌激素水平波动刺激多巴胺能系统，约30%~50%孕妇出现症状，产后随铁储备恢复及激素水平回落，症状通常缓解。
2.3 缺铁性贫血：血清铁蛋白＜50ng/ml时症状更明显，铁缺乏导致中枢神经系统多巴胺合成减少，女性因月经周期性失血、素食者因铁摄入不足，风险较男性高约20%。
3 病理性因素：
3.1 慢性肾功能不全：尿毒症期患者因尿素氮蓄积、促红细胞生成素缺乏及铁过载，约70%~80%出现RLS，男性因高血压、糖尿病基础病更早发展至肾功能不全，症状发生率较女性高10%~15%。
3.2 糖尿病：长期高血糖（糖化血红蛋白＞8.0%）损伤周围神经微血管，下肢神经传导速度减慢，约20%~30%糖尿病患者合并RLS，男性因胰岛素抵抗更明显，风险略高于女性。
3.3 神经系统疾病：帕金森病（多巴胺能系统退变）、多发性硬化（中枢神经炎症）、脊髓病变（神经传导受损）等，男性患者因神经系统疾病合并RLS的比例较女性高约8%。
4 药物及生活方式因素：
4.1 药物副作用：部分抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）、抗组胺药（如苯海拉明）、抗精神病药及降压药（如β受体阻滞剂）可能干扰多巴胺能系统，女性因激素变化对药物敏感性更高，症状发生率约为男性的1.3倍。
4.2 生活方式：长期睡眠不足（＜6小时/日）、咖啡因摄入＞300mg/日（约3杯咖啡）、酒精依赖（尤其睡前）及久坐缺乏运动（每周＜150分钟），均可能加重症状，男性因工作压力大、久坐时间长，咖啡因和酒精摄入风险更高。
