四环素有多种副作用，包括消化系统方面可致胃肠道不适，肝毒性方面长期或大剂量使用可损害肝脏，肾毒性方面肾功能不全者使用会加重肾脏负担，血液系统方面可引起血小板、白细胞减少等，对儿童牙齿和骨骼发育有不良影响，部分人还可能出现过敏反应。
肝毒性方面的副作用
长期或大剂量使用四环素可能会对肝脏造成一定损害，表现为血清转氨酶升高、黄疸等。动物实验及部分临床研究发现，四环素进入人体后主要在肝脏代谢，过量或长期使用可能干扰肝脏的正常代谢功能，影响肝细胞的结构和功能。孕妇由于肝脏负担相对较重，使用四环素时发生肝毒性的风险可能会增加；患有基础肝脏疾病的患者，本身肝脏储备功能有限，使用四环素后发生肝损伤的可能性也会更高。
肾毒性方面的副作用
四环素主要通过肾脏排泄，肾功能不全者使用时可能会加重肾脏负担，导致肾毒性。有研究显示，肾功能正常的人群使用四环素后，肾脏一般能较好地代谢排泄，但对于肾功能不全的患者，四环素的排泄受阻，药物在体内蓄积，可能引起肾小管损伤等肾毒性表现。老年人本身肾功能随年龄增长而逐渐减退，使用四环素时更要密切关注肾功能变化；患有糖尿病肾病等基础肾脏疾病的患者，使用四环素时发生肾毒性的风险较正常人显著升高。
血液系统方面的副作用
四环素可能引起血液系统的不良反应，如血小板减少、白细胞减少等。其机制可能与四环素影响骨髓造血功能有关。儿童处于生长发育阶段，骨髓造血功能相对敏感，使用四环素后发生血液系统副作用的风险需要格外关注；对于本身有血液系统基础疾病的患者，使用四环素可能会进一步影响血液细胞的生成和功能，导致血小板、白细胞等指标异常。
对牙齿和骨骼发育的副作用（多见于儿童）
四环素可以与钙结合，沉积在牙齿和骨骼中，导致牙齿黄染、牙釉质发育不全，还可能影响骨骼的生长发育。这是因为儿童时期牙齿和骨骼处于快速发育阶段，四环素容易与其中的钙结合。所以8岁以下儿童通常禁止使用四环素，因为此时儿童的牙齿和骨骼正处于关键的发育时期，使用四环素会对其造成不可逆的损害；孕妇使用四环素也可能会通过胎盘影响胎儿的牙齿和骨骼发育。
过敏反应方面的副作用
部分人使用四环素可能会出现过敏反应，如皮疹、药物热、血管神经性水肿等。过敏反应的发生与个体的过敏体质有关。对于有药物过敏史的人群，使用四环素时发生过敏反应的概率明显高于无过敏史者；在炎热潮湿环境下生活的人群，皮肤容易出现潮湿等情况，可能增加过敏反应发生时的皮肤症状严重程度等风险。
