分辨恶性淋巴瘤与良性淋巴瘤需结合临床表现、病理组织学特征、影像学表现、分子遗传学检测及治疗反应综合判断，病理诊断是鉴别金标准。恶性淋巴瘤多进展迅速，常伴发热、盗汗、体重下降等全身症状，而良性淋巴瘤生长缓慢，以局部无痛性肿块为主，病程较长且全身症状罕见。
临床表现差异为初步鉴别提供线索。良性淋巴瘤多表现为单个或多个局部无痛性肿块，质地中等，活动度可，病程持续数月至数年无明显变化；恶性淋巴瘤肿块常快速增大，质地硬，边界不清，可伴多个部位淋巴结肿大，且全身症状（如持续发热、夜间盗汗、体重减轻）出现早且明显，部分患者可触及肝脾肿大。
病理组织学特征是鉴别核心。良性淋巴瘤细胞形态规则，排列整齐，无异型性，核分裂象罕见；恶性淋巴瘤细胞大小不一，核质比增高，核仁明显，核分裂象多见，免疫组化检测中，Ki-67指数常显著升高（如>30%），并可能出现特定免疫表型异常（如CD30、ALK等标志物阳性）。
影像学检查辅助判断肿瘤侵袭性。CT或MRI显示良性淋巴瘤多呈边界清晰、密度均匀的肿块，增强后轻度均匀强化，无坏死或囊变，与周围组织分界清楚；恶性淋巴瘤常边界模糊，内部可见不规则坏死区，增强扫描呈不均匀强化，且易侵犯血管、包膜外结构或邻近器官，伴淋巴结融合成团。
分子遗传学特征与治疗敏感性反映肿瘤性质。良性淋巴瘤多无特异性基因突变，而恶性淋巴瘤常存在染色体易位（如t(14;18)导致BCL-2基因过表达）、MYC或BCL-6基因突变等；治疗中，良性淋巴瘤经手术切除后无需放化疗，随访观察即可，恶性淋巴瘤对放化疗敏感，但易复发，中位生存期较短，需长期规范治疗。
