巨人症的病因包括垂体生长激素瘤（约占95%，青春期前骨骺未闭合时过多GH致过度生长）、下丘脑调控异常（下丘脑病变影响GHRH和GHIH平衡致GH过多）、异位GHRH分泌肿瘤（少数其他部位肿瘤异位分泌GHRH致GH异常增加）、遗传因素（部分患者存在遗传因素，如Carney综合征等），青春期前发病是重要特征，性别不是根本病因，生活方式非直接病因，既往垂体下丘脑疾病史及家族类似病史会增加发病风险。
下丘脑调控异常
下丘脑是调节垂体功能的重要结构，如果下丘脑发生病变，例如下丘脑错构瘤等，可能会影响生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（GHIH，又称生长抑素）的正常分泌平衡。当GHRH分泌过多或GHIH分泌不足时，会导致垂体分泌过多的GH，进而引起巨人症。这种情况相对较少见，但也是巨人症的一个可能病因。
异位GHRH分泌肿瘤
极少数情况下，身体其他部位的肿瘤可异位分泌GHRH，促使垂体分泌过多的GH。例如，胰岛细胞癌、肺癌等肿瘤组织可能会异位产生GHRH，通过血液循环作用于垂体，导致GH分泌异常增加，最终引发巨人症。这类异位肿瘤分泌GHRH的机制较为复杂，是由于肿瘤细胞发生了基因表达的异常改变，获得了分泌GHRH的能力。
遗传因素
部分巨人症患者可能存在遗传因素。某些罕见的遗传性综合征可导致垂体生长激素分泌异常。例如，Carney综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，与蛋白激酶A调节亚基α基因突变有关，患者除了可能出现垂体生长激素瘤相关的巨人症表现外，还可伴有皮肤色素沉着、黏液瘤、内分泌功能异常等多种表现。另外，家族性垂体生长激素瘤也有一定的遗传倾向，提示遗传因素在巨人症的发病中可能起到一定作用，但具体的遗传机制还需要进一步深入研究。
年龄因素影响
在青春期前发病是巨人症的重要特征，因为在青春期前，人体处于生长发育阶段，骨骺尚未闭合，此时过多的GH作用于骨骼等组织，会促使身体过度生长。而如果是在青春期后发病，则通常表现为肢端肥大症，因为此时骨骺已经闭合，GH过多主要影响肢端等部位的软组织、骨骼增厚等改变，而不会出现身高的过度增长。所以年龄因素在巨人症的发病机制中起到关键作用，它决定了GH过多分泌时对身体生长的不同影响。
性别因素影响
从目前的临床情况来看，巨人症在性别上并没有明显的特异性差异，男性和女性都可能患病。但在一些研究中发现，垂体生长激素瘤的发病在不同性别中可能存在一定的病理特征差异，不过这并不是导致巨人症发病的关键性别相关因素，而是与肿瘤本身的生物学特性等有关。总体而言，性别不是巨人症发病的根本原因，但可能在肿瘤的表现和预后等方面有一定影响。
生活方式因素影响
一般来说，单纯的生活方式因素并不是巨人症的直接病因，但不健康的生活方式可能会影响身体的内分泌调节功能。例如，长期的精神压力过大可能会影响下丘脑-垂体轴的正常功能，虽然这种影响通常是较为轻微和短暂的，但如果长期存在，可能会在一定程度上干扰生长激素释放激素和生长抑素的平衡，不过这只是一种间接的、可能的影响途径，远不足以直接导致巨人症的发生，巨人症的发生主要还是由垂体、下丘脑的器质性病变或异位肿瘤等因素引起。
病史因素影响
既往有垂体、下丘脑相关疾病病史的患者，发生巨人症的风险可能会增加。例如，既往有垂体炎症、垂体外伤等病史的患者，可能会导致垂体-下丘脑轴的结构和功能受损，从而影响生长激素的正常分泌调节，增加了垂体生长激素瘤等病变发生的可能性，进而引发巨人症。此外，有家族中类似内分泌疾病病史的患者，由于遗传易感性的存在，也可能更容易出现巨人症相关的发病情况。
