灰指甲（甲癣）主要由皮肤癣菌、酵母菌等真菌感染引起，多通过接触污染环境或皮肤癣病蔓延至指甲，局部潮湿、免疫力下降等因素会加重感染风险。
皮肤癣菌感染是灰指甲最主要的诱因，其中红色毛癣菌、须癣毛癣菌等为常见致病菌。感染途径包括接触污染的鞋袜、毛巾，或自身其他部位（如足癣、股癣）的皮肤癣病蔓延至指甲。皮肤癣菌先侵入甲周围皮肤，逐渐向甲板扩展，破坏甲的角质层结构，引发甲形态改变。
除皮肤癣菌外，酵母菌（如白色念珠菌）和非皮肤癣菌霉菌也可引发灰指甲。糖尿病患者因血糖水平较高，皮肤及甲床屏障功能下降，易受念珠菌感染；长期使用广谱抗生素或局部皮肤损伤（如化学灼伤、物理创伤）时，可能增加非皮肤癣菌霉菌的感染风险。
足部长期处于潮湿环境（如多汗、长时间穿不透气鞋袜），会为真菌滋生提供温床，增加感染概率。频繁美甲或使用消毒不彻底的美甲工具，会损伤甲周皮肤，破坏皮肤屏障；长期穿紧身鞋、高跟鞋等压迫指甲，导致甲板或甲床破损，易继发真菌感染。
老年人因年龄增长导致指甲角质层结构改变、血液循环减慢，免疫力下降，是灰指甲的高发人群。糖尿病患者因血糖控制不佳，皮肤及甲床屏障功能受损，易受真菌侵袭，且感染后愈合速度慢，病情易加重。长期使用激素、免疫抑制剂等药物者，或患有艾滋病、肿瘤等基础疾病者，免疫力低下，感染风险显著升高。儿童若足部清洁不当（如未及时清洁、频繁穿公共拖鞋），也可能增加感染概率，但整体发病率低于成人。
