横纹肌肉瘤的病因尚未完全明确，研究表明其发生与遗传突变、环境暴露、胚胎发育异常及基础疾病等多因素相关。
遗传与基因突变
约10%-15%的病例存在明确基因突变，如视网膜母细胞瘤基因（RB1）失活或PAX3/7-FOXO1融合基因（腺泡型横纹肌肉瘤常见）。神经纤维瘤病1型（NF1）患者发生风险显著升高，是普通人群的数十倍。
环境与化学暴露
长期接触烷化剂（如环磷酰胺）、亚硝胺类物质可能增加风险，多见于既往肿瘤治疗后出现的继发肿瘤。日常生活环境（如辐射、污染物）相关性尚未明确，但需警惕职业暴露史。
放射治疗与感染
头颈部或盆腔肿瘤患者接受放疗后，第二原发肿瘤发生率显著升高，部分为横纹肌肉瘤。EB病毒感染可能与葡萄膜型横纹肌肉瘤存在关联，但相关性尚未明确为因果关系。
胚胎发育异常
横纹肌肉瘤起源于胚胎期间叶组织残留，因婴幼儿及青少年（0-20岁）的间叶组织分化异常风险较高，该年龄段患者占比超70%。此类病变属于错构瘤样病变，与遗传表观遗传调控异常密切相关。
家族与基因组不稳定性
罕见家族性病例提示遗传易感性，部分患者存在微卫星不稳定（MSI）或染色体杂合性缺失（LOH），导致基因组修复能力下降，增加肿瘤发生风险。
特殊人群注意事项：婴幼儿患者需加强早期筛查，有家族史者应定期监测；放疗后患者需警惕第二原发肿瘤风险，建议定期随访。
