一般化疗第几次最痛苦无绝对统一答案，与化疗药物、患者个体、化疗不良反应累积等多种因素相关，化疗药物不同副作用表现程度有差异，患者年龄、身体基础状况、心理状态等个体因素有影响，骨髓抑制、肝肾功能损害、神经毒性等不良反应累积也会加重痛苦，不过医护人员会采措施减轻痛苦，患者也应积极配合。
不同的化疗药物其副作用表现和程度有所不同。一些强烈刺激胃肠道的化疗药物，如氟尿嘧啶等，在用药后引起恶心、呕吐等胃肠道反应的程度可能在多次用药后逐渐累积，若患者对这类药物较为敏感，可能在多次用药后痛苦感受较明显；而一些靶向性更强、副作用相对较特异的化疗药物，其不良反应出现的时间和程度在不同次化疗中的表现可能有差异。例如，某些铂类药物，在首次使用时可能就会引起较为明显的肾功能相关监测指标变化以及周围神经病变等，但具体痛苦程度个体差异大。
患者个体因素
年龄：老年患者身体机能相对较弱，对化疗药物的耐受性较差，可能在每次化疗后恢复更慢，痛苦感受可能更持久。儿童患者由于身体处于生长发育阶段，化疗药物对其骨髓抑制等不良反应的影响更为显著，比如骨髓抑制导致的贫血、感染风险增加等，可能在多次化疗中都让患儿及其家属倍感痛苦，且儿童患者表达痛苦的方式和承受能力与成人不同，需要特殊的护理和关注。
身体基础状况：本身有基础疾病如心肺功能不全的患者，在化疗过程中可能更容易出现心肺相关的不良反应，如化疗药物导致的心脏毒性可能在多次用药后逐渐加重，影响心肺功能，使患者呼吸、活动等受到限制，痛苦程度增加。有营养不良的患者，由于身体储备差，对化疗的耐受性更差，化疗后的乏力、虚弱等症状可能更明显，多次化疗后痛苦感受累积。
心理状态：一些心理承受能力较差的患者，可能在首次化疗时就因对化疗的恐惧而感觉痛苦不堪，而随着化疗次数增加，如果不良反应没有得到有效控制，这种恐惧和痛苦可能会持续加重；相反，一些心理调适较好的患者，可能能更好地应对化疗过程中的不适，相对痛苦感受可能没那么突出，但这也不是绝对的，心理因素只是其中一个影响方面。
化疗不良反应的累积情况
骨髓抑制：多次化疗后骨髓抑制可能逐渐加重，表现为白细胞、血小板、血红蛋白等血细胞计数持续降低，患者会出现感染风险增加、出血倾向、贫血导致的乏力、头晕等症状，这些症状在多次累积后会让患者感觉越来越痛苦，比如频繁感染会导致发热、身体不适，血小板降低可能引发皮下出血等情况。
肝肾功能损害：部分化疗药物会对肝肾功能造成影响，多次化疗后肝肾功能损害可能逐渐加重，出现肝功能异常导致的乏力、黄疸等，肾功能损害导致的尿量变化、水肿等，这些都会增加患者的痛苦程度。
神经毒性：某些化疗药物引起的周围神经病变，如手脚麻木、感觉异常等，可能在多次化疗后逐渐加重，影响患者的日常活动和生活质量，让患者感觉痛苦。
总体而言，不能简单判定化疗第几次最痛苦，在化疗过程中，医护人员会采取多种措施来减轻患者的痛苦，如使用止吐药物减轻胃肠道反应、使用升血细胞药物减轻骨髓抑制相关痛苦等，患者也应保持积极的心态，配合治疗，以尽量减轻化疗过程中的不适感受。
