肝硬化主要由慢性肝损伤累积导致，最常见病因包括病毒性肝炎（如乙型、丙型肝炎病毒感染）、长期酗酒、非酒精性脂肪肝进展、自身免疫性肝病及遗传代谢性疾病等。
病毒性肝炎导致的肝硬化，是全球范围内最主要的病因。慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染若未及时控制，病毒长期复制会引发持续炎症，逐渐破坏肝细胞结构，最终导致肝纤维化和肝硬化。
长期酗酒是西方国家肝硬化的首要诱因。酒精及其代谢产物会直接损伤肝细胞，促进肝内脂肪堆积，诱发氧化应激和免疫反应，加速肝纤维化进程。每日饮酒超过20克且持续5年以上，肝硬化风险显著增加。
非酒精性脂肪肝（NAFLD）在代谢综合征患者中高发。当肝脏内脂肪过度沉积，伴随胰岛素抵抗时，会引发慢性炎症，逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进一步导致肝纤维化和肝硬化。
自身免疫性肝病（如原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎）患者体内存在异常免疫反应，攻击肝细胞或胆管系统，长期炎症刺激可导致肝组织瘢痕形成，最终进展为肝硬化。此类疾病多见于女性，发病年龄多在30~60岁。
遗传代谢性疾病（如肝豆状核变性、血色病）因基因突变导致代谢异常，铜或铁等物质在肝脏蓄积，直接损伤肝细胞，在青少年或成年早期即可出现肝硬化表现，需通过基因检测明确诊断。
