长期服用二甲双胍可能出现胃肠道反应（如恶心、腹泻）、乳酸酸中毒（罕见但严重）、维生素B12吸收减少及低血糖风险（与其他降糖药联用时）。
胃肠道反应：常见于用药初期，表现为食欲下降、恶心或腹泻，通常随用药时间延长逐渐缓解。高龄患者或伴随慢性胃肠道疾病者症状可能更明显，建议从小剂量开始并随餐服用以减轻不适。
乳酸酸中毒：罕见但致命，多发生于肾功能不全、严重感染或缺氧患者。用药期间若出现不明原因的呼吸困难、肌肉酸痛或意识模糊，需立即就医。
维生素B12缺乏：长期用药可能影响吸收，增加巨幼细胞贫血风险。建议定期监测血常规及维生素B12水平，必要时补充营养素。
低血糖风险：单独用药时罕见，但与胰岛素或磺脲类药物联用时需警惕。老年患者或饮食不规律者应加强血糖监测，随身携带碳水化合物应急。
用药期间需定期复查肝肾功能，尤其是合并慢性疾病或高龄患者。如出现严重不适或指标异常，应及时咨询专业医师调整治疗方案。
