抑郁症的发生与遗传、神经生化、大脑结构和功能以及心理社会等多因素相关。遗传因素使亲属患抑郁症风险高于常人；神经生化因素中神经递质失衡（5-HT、NE、DA异常）和神经内分泌紊乱（HPA轴功能亢进）影响；大脑结构改变表现为海马体萎缩、前额叶皮质功能异常，功能连接也存在异常；心理社会因素里重大生活事件、长期慢性应激、神经质人格、低自尊人格及缺乏社会支持均易引发抑郁症，且不同年龄段、性别受影响情况有别。
神经生化因素
神经递质失衡：
5-羟色胺（5-HT）：5-HT在调节情绪、睡眠、食欲等方面发挥着重要作用。当大脑中5-HT水平降低时，可能会导致抑郁症的发生。例如，很多抗抑郁药物如选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）就是通过增加突触间隙中5-HT的浓度来发挥抗抑郁作用的。研究发现，抑郁症患者脑脊液中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平降低，这提示5-HT系统功能存在异常。不同性别之间可能存在一定差异，有研究发现女性在月经周期、孕期和更年期等特殊生理时期，体内5-HT水平更容易出现波动，从而增加了女性在这些时期患抑郁症的风险。
去甲肾上腺素（NE）：NE系统也与情绪调节密切相关。抑郁症患者脑内NE代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）水平降低，说明NE功能不足可能参与了抑郁症的发病。生活方式方面，长期熬夜、缺乏运动等不良生活方式可能会影响NE的代谢和功能，进而增加抑郁症的发病风险。对于有抑郁症家族史的人来说，不良生活方式可能会进一步放大NE系统异常带来的影响。
多巴胺（DA）：DA系统与奖赏机制、动机等有关。抑郁症患者脑内DA功能也存在异常，例如纹状体DA受体结合力降低等。在不同年龄段，多巴胺系统的功能可能会有所不同，儿童期多巴胺系统还在发育中，若受到不良因素影响可能会对未来的情绪调节产生长期影响；而老年人多巴胺系统功能逐渐衰退，也可能更容易出现与多巴胺相关的情绪问题。
神经内分泌功能紊乱：
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）：抑郁症患者常存在HPA轴功能亢进，表现为皮质醇分泌增加。长期的高皮质醇水平会对大脑神经细胞产生毒性作用，损害海马等与记忆和情绪调节相关的脑区，从而导致抑郁症的发生。女性由于生理结构和激素变化的特点，在HPA轴功能方面相对男性更容易受到影响，例如在孕期、产后等特殊时期，HPA轴的波动可能会增加女性患抑郁症的风险。有抑郁症病史的人群，HPA轴功能可能已经存在一定的紊乱基础，在面对新的应激事件时，更容易出现皮质醇分泌的异常波动。
大脑结构和功能异常
大脑结构改变：
海马体萎缩：研究发现，抑郁症患者的海马体体积往往小于健康人。海马体在学习、记忆和情绪调节中起着关键作用，海马体萎缩会影响其正常功能，进而导致抑郁症的发生和症状的持续。不同年龄阶段的抑郁症患者，海马体萎缩的程度可能有所不同，儿童期如果长期处于应激环境中，可能会影响海马体的正常发育，导致海马体体积较小；而老年人本身海马体有一定程度的生理性萎缩，若同时患有抑郁症，这种萎缩可能会进一步加重。
前额叶皮质功能异常：前额叶皮质参与情绪调节、决策等高级认知功能。抑郁症患者前额叶皮质存在功能减退，例如其活动度降低等。在性别方面，女性前额叶皮质的结构和功能可能相对男性更容易受到抑郁症的影响，这可能与女性的激素水平等因素有关。生活方式不健康的人群，如长期吸烟、酗酒的人，前额叶皮质功能更容易出现异常，从而增加抑郁症的发病风险。
大脑功能连接异常：
抑郁症患者大脑不同脑区之间的功能连接存在异常。例如，默认模式网络、突显网络等脑网络之间的连接出现紊乱。这种功能连接的异常会影响大脑整体的信息处理和情绪调节功能。在不同年龄段，大脑功能连接的发育和稳定性不同，儿童期大脑功能连接还在不断完善中，若受到抑郁症相关因素影响，可能会对其正常发育产生长期干扰；老年人大脑功能连接相对稳定，但抑郁症可能会导致其功能连接进一步紊乱，影响认知和情绪功能。
心理社会因素
应激事件：
重大生活事件：如亲人离世、婚姻破裂、失业等重大负性生活事件是抑郁症的重要诱发因素。研究表明，经历重大应激事件的人群患抑郁症的风险显著增加。不同年龄的人群对应激事件的承受能力和反应不同，儿童期如果经历父母离异等重大应激事件，可能会对其心理发展产生长期影响，增加未来患抑郁症的风险；老年人经历丧偶等重大事件后，由于身体机能下降等因素，更容易出现抑郁症。女性在面对同样的重大应激事件时，可能相对男性更易受到情绪方面的影响，从而更易发展为抑郁症。
长期慢性应激：长期处于慢性应激环境中，如长期的工作压力、人际关系紧张等，也会增加抑郁症的发病风险。例如，长期从事高强度、高压力工作的人群，患抑郁症的比例相对较高。生活方式中如果缺乏有效的应对慢性应激的方法，如不善于调节情绪、缺乏社会支持等，会进一步加重慢性应激对心理的影响，增加抑郁症的发病几率。有抑郁症家族史的人，在长期慢性应激下，由于遗传易感性的存在，可能更容易出现抑郁症的症状。
人格因素：
神经质人格：具有神经质人格特质的人，往往情绪不稳定，更容易体验到负面情绪，如焦虑、抑郁等。这类人群在面对生活中的压力和挫折时，更容易出现情绪的过度反应，从而增加患抑郁症的风险。不同性别中，神经质人格的表现可能有所不同，女性可能相对更易展现出神经质人格的一些特点，如更敏感、情绪更容易波动等，进而在面对同样的生活情境时更易发展为抑郁症。在儿童期，如果发现孩子具有神经质人格倾向，家长需要给予更多的关注和正确的引导，帮助孩子培养良好的情绪调节能力，以降低未来患抑郁症的风险。
低自尊人格：低自尊的人对自己的评价较低，更容易产生自卑、无助等负面情绪，在面对生活挑战时更容易陷入消极情绪中，从而增加抑郁症的发病风险。不同年龄阶段的人，低自尊的形成原因可能不同，儿童期低自尊可能与家庭环境、父母的教育方式等有关，而成年人低自尊可能与工作、人际关系等方面的经历有关。对于低自尊的人群，无论是儿童还是成年人，都需要通过积极的心理干预等方式来提高自尊水平，减少抑郁症的发生风险。
社会支持：
缺乏社会支持是抑郁症的一个重要危险因素。社会支持包括家庭支持、朋友支持、社会机构支持等。有良好社会支持的人在面对生活压力时，能够得到更多的情感慰藉、实际帮助和建议，从而更好地应对压力，降低患抑郁症的风险。相反，缺乏社会支持的人，在遇到困难时更容易感到孤立无援，心理压力难以得到有效缓解，进而增加抑郁症的发病几率。不同年龄段的人群对社会支持的需求和依赖程度不同，儿童期需要家庭提供充足的情感支持和安全感；老年人则需要家庭、社区等多方面的支持来维持良好的心理状态。女性由于在社会关系中可能承担更多的情感角色，对社会支持的依赖相对更强，若社会支持不足，更容易出现抑郁症症状。
