与原发性肝癌发病最密切的因素是慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，以及长期酗酒、非酒精性脂肪肝、黄曲霉毒素暴露和遗传易感性。
慢性病毒性肝炎感染：HBV和HCV是原发性肝癌的主要致病因素，病毒持续感染会导致肝细胞反复炎症与修复，逐渐引发肝硬化及基因突变。全球约80%的原发性肝癌患者与HBV感染相关，而HCV感染者发生肝癌的风险也显著升高，尤其是合并肝硬化者。
酒精性肝病与非酒精性脂肪肝：长期大量饮酒会直接损伤肝细胞，增加肝癌发生风险。非酒精性脂肪肝（NAFLD）作为代谢综合征的肝脏表现，其进展为肝硬化的过程中，肝细胞脂肪变性与炎症反应可能诱发癌变，亚洲人群中NAFLD相关肝癌发病率逐年上升。
黄曲霉毒素暴露：霉变食物中的黄曲霉毒素B1是强致癌物，长期摄入会与HBV协同作用，显著增加肝癌风险。尤其在HBV感染高发且卫生条件较差的地区，黄曲霉毒素污染的玉米、花生等食物是重要危险因素。
遗传与代谢因素：家族性肝癌患者存在抑癌基因（如p53）突变或遗传易感性，同时代谢异常（如肥胖、糖尿病）通过胰岛素抵抗促进肝细胞增殖，增加癌变概率。有肝癌家族史者应加强肝癌筛查。
特殊人群提示：乙肝表面抗原阳性者、丙肝抗体阳性者、长期酗酒者、肥胖合并脂肪肝者，建议每6个月进行肝功能、甲胎蛋白及腹部超声检查，以早期发现肝癌。
