儿童骨肿瘤的发生与遗传因素、基因突变、病毒感染、放射性因素、慢性炎症刺激及生长发育因素相关，如部分骨肿瘤具遗传易感性、尤文肉瘤有相关融合基因、EB病毒与伯基特淋巴瘤有关、不当放射性照射可致发病、慢性炎症刺激可能诱发、快速生长发育阶段易受影响致瘤。
基因突变
在儿童生长发育过程中，细胞内的原癌基因激活或抑癌基因失活等基因突变事件可能引发骨肿瘤。比如尤文肉瘤相关的EWS-FLl融合基因，是由于染色体易位导致基因重排，产生异常融合基因，进而影响细胞的正常增殖、分化等过程，促使骨组织细胞发生恶变形成尤文肉瘤。有研究发现，在尤文肉瘤患儿中，约85%存在t(11;22)(q24;q12)染色体易位，形成EWS-FLl融合基因。
病毒感染
某些病毒感染可能与儿童骨肿瘤的发生有关。例如EB病毒感染与伯基特淋巴瘤有一定关联，伯基特淋巴瘤好发于儿童和青少年的颌骨等部位。研究发现，伯基特淋巴瘤患者血清中EB病毒抗体阳性率较高，且肿瘤细胞中可检测到EB病毒的基因组。
放射性因素
儿童时期如果接受过不当的放射性照射，如医疗上不必要的全身或局部放射性检查、治疗，或者在核事故等情况下受到放射性污染，会增加骨肿瘤的发病风险。长期的放射性辐射会损伤细胞的DNA，导致细胞发生基因突变，影响骨组织细胞的正常生长调控，从而引发骨肿瘤。例如，在日本广岛、长崎原子弹爆炸后的幸存者中，儿童时期接受过放射性照射的人群，骨肉瘤等骨肿瘤的发病率明显高于正常人群。
慢性炎症刺激
儿童骨骼部位的慢性炎症长期不愈，可能刺激骨组织细胞异常增殖。比如慢性骨髓炎长期反复发作，炎症持续刺激骨组织，会改变骨组织的微环境，使得骨组织细胞在炎症因子等的作用下发生恶变，增加患骨肿瘤的可能性。有临床研究显示，部分慢性骨髓炎患儿多年后发生了骨肉瘤等骨肿瘤。
生长发育因素
儿童处于快速生长发育阶段，骨骼的生长代谢活跃。在这个过程中，骨组织细胞的增殖、分化等过程较为频繁，若受到上述各种因素影响，更容易出现异常，导致骨肿瘤的发生。例如，在青春期，儿童骨骼生长迅速，此时如果存在遗传、基因突变等潜在因素，就更易诱发骨肿瘤。
