上皮样肉瘤病因未完全明确，可能与遗传因素（某些遗传基因突变可能增加发病风险，家族遗传倾向人群发病风险升高但非绝对）、外伤因素（局部长期反复外伤刺激可能诱发，非所有受外伤者都会患病）、病毒感染因素（某些病毒可能影响细胞引发癌变相关改变，具体细节待明确）、环境因素（长期暴露特殊环境如接触致癌化学物质可能增加发病几率，不同环境人群发病风险有差异）有关。
相关机制：某些遗传基因突变可能与上皮样肉瘤的发生存在关联。例如，有研究发现特定染色体区域的基因异常可能影响细胞的正常生长、分化和凋亡等过程，进而增加上皮样肉瘤的发病风险。不过，具体是哪些基因以及怎样的基因变化会导致上皮样肉瘤目前还在深入研究中，不同个体之间的遗传易感性存在差异，有家族遗传倾向的人群相对其他人可能更易罹患该病，但这并不是绝对会发病，只是发病风险有所升高。
外伤因素
相关机制：局部的外伤可能是上皮样肉瘤的诱发因素之一。长期反复的外伤刺激可能会引起局部组织的异常修复反应，导致细胞的异常增殖和分化。比如，身体某部位曾遭受过较为严重且反复的创伤，在创伤修复过程中，细胞的生长调控机制可能受到干扰，使得上皮样肉瘤相关的细胞异常增殖，最终发展为上皮样肉瘤。不过，外伤导致上皮样肉瘤的具体作用途径和机制还需要更多的研究来阐明，而且并非所有受外伤的人都会患上上皮样肉瘤，外伤只是可能的诱因之一。
病毒感染因素
相关机制：有研究推测某些病毒感染可能与上皮样肉瘤的发生存在一定联系。例如，部分病毒可能会影响人体细胞的基因表达和信号传导通路，从而改变细胞的生物学行为，促使细胞发生癌变相关的改变。但目前关于具体是哪种病毒以及如何通过病毒感染引发上皮样肉瘤的细节还不十分清晰，还需要大量的基础研究和临床观察来进一步证实病毒感染与上皮样肉瘤之间的确切关系。
环境因素
相关机制：长期暴露于某些特殊的环境因素中也可能增加上皮样肉瘤的发病几率。比如长期接触某些化学物质，像一些具有致癌性的工业化学污染物等，这些化学物质可能会损害人体细胞的DNA等遗传物质，导致细胞发生突变，进而引发上皮样肉瘤。不同生活环境中的人群接触这些环境因素的程度不同，所以发病风险也会有所差异。例如在一些工业污染较为严重的地区，居民接触致癌化学物质的机会相对较多，上皮样肉瘤的发病风险可能会相对升高，但这也不是绝对的，环境因素只是可能的致病因素之一，还需要综合其他多种因素来判断个体是否会患病。
