尿毒症主要由各种慢性肾脏病持续进展至终末期引起，如糖尿病肾病、高血压肾损害等，也可由急性肾损伤未及时恢复导致。
一、慢性肾脏病进展
糖尿病肾病是最常见病因，长期高血糖损伤肾小球滤过膜，约30%糖尿病患者会发展为尿毒症。高血压肾损害患者因持续高血压致肾小动脉硬化，肾功能逐渐下降。慢性肾小球肾炎患者若未规范治疗，病情可缓慢进展至尿毒症。
二、急性肾损伤未恢复
急性肾小管坏死、药物中毒（如非甾体抗炎药过量）等急性肾损伤，若未及时有效治疗，肾小管功能持续受损，可能进展为慢性肾衰竭。严重感染、休克导致的肾灌注不足，也可能引发急性肾损伤后尿毒症。
三、遗传性肾脏疾病
多囊肾病患者肾脏内形成大量囊肿，逐渐挤压正常肾组织，多数患者在40-60岁出现肾功能衰竭。Alport综合征患者因基因突变导致基底膜病变，儿童期可出现血尿，青少年后进展为尿毒症。
四、其他因素
长期服用肾毒性药物（如某些抗生素、含马兜铃酸的中药），或反复尿路感染未治愈，可损伤肾功能。尿路梗阻（如肾结石、前列腺增生）长期未解除，也会导致肾脏积水、萎缩，最终引发尿毒症。
特殊人群注意事项
糖尿病患者需严格控制血糖（空腹血糖4.4~7.0mmol/L）、血压（<130/80mmHg），定期监测肾功能。高血压患者应将血压控制在目标范围，避免自行停药。老年人肾功能储备下降，需避免滥用药物，用药前咨询医生。儿童出现不明原因血尿、水肿时，需及时排查遗传性肾病。
