锁骨上淋巴结肿大的原因包括感染性因素如细菌感染引发淋巴结炎、结核杆菌感染致结核性淋巴结炎，病毒感染如EB病毒感染、疱疹病毒感染累及等，肿瘤性因素如原发性肿瘤的淋巴瘤、白血病，转移性肿瘤的乳腺癌、肺癌，其他因素如自身免疫性疾病的系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，变态反应性疾病的血清病、药物过敏等，不同病因涉及不同人群及相关发病因素。
细菌感染：
淋巴结炎：口腔、咽部、肩部等部位的细菌感染可引起锁骨上淋巴结肿大。例如，金黄色葡萄球菌、链球菌等感染可导致局部淋巴结反应性增生。有研究表明，口腔卫生不良引发的牙龈炎，细菌可经淋巴管蔓延至锁骨上淋巴结，使其出现肿大、疼痛等症状。不同年龄人群中，儿童可能因玩耍时受伤致皮肤破损，细菌入侵引发感染；成年人则可能因口腔慢性炎症未及时控制导致淋巴结肿大。
结核杆菌感染：肺结核患者若病情迁延不愈，结核杆菌可通过淋巴系统播散至锁骨淋巴结，引起结核性淋巴结炎，表现为淋巴结逐渐肿大，初期可为单个，后可多个融合，可伴有低热、盗汗、乏力等全身症状。各年龄段均可发病，免疫力低下人群如糖尿病患者、艾滋病患者等更易感染结核杆菌而出现锁骨淋巴结肿大。
病毒感染：
EB病毒感染：传染性单核细胞增多症患者可出现锁骨淋巴结肿大，同时伴有发热、咽痛、肝脾肿大、外周血淋巴细胞增多并出现异型淋巴细胞等表现。该疾病在青少年中相对多见，主要通过唾液传播。
疱疹病毒感染：如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染等，也可能累及锁骨淋巴结，导致其肿大。不同年龄人群感染疱疹病毒的途径不同，儿童可能通过密切接触感染水痘-带状疱疹病毒，成年人则可能因劳累、免疫力下降等因素导致潜伏的疱疹病毒激活而发病。
肿瘤性因素
原发性肿瘤：
淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤都可能出现锁骨淋巴结肿大，且往往是首发症状。淋巴瘤的发病与遗传、免疫功能异常、病毒感染（如EB病毒等）等多种因素有关。各年龄阶段均可发病，近年来发病率有上升趋势，不同年龄人群的淋巴瘤类型可能有所差异，儿童及青少年以伯基特淋巴瘤等类型相对多见，成年人则多种类型均可发生。
白血病：急性白血病和慢性白血病患者都可能出现锁骨淋巴结肿大，同时伴有贫血、出血、发热等症状。白血病的发病与骨髓造血干细胞的恶性克隆性增生有关，其发生发展与遗传因素、环境因素（如接触放射性物质、化学毒物等）等相关。不同年龄的白血病患者表现可能有所不同，儿童急性淋巴细胞白血病较为常见，成年人则急性髓系白血病等类型较多见。
转移性肿瘤：
乳腺癌：乳腺癌细胞可通过淋巴转移至锁骨上淋巴结，尤其是左侧锁骨上淋巴结转移较为常见，因为乳房淋巴液主要经胸大肌外侧缘淋巴管回流至腋窝淋巴结，再可流向锁骨上淋巴结。乳腺癌的发生与雌激素水平、遗传因素（如BRCA1/BRCA2基因突变）、乳腺良性疾病史等多种因素有关，多见于中老年女性，但近年来年轻女性发病也有增加趋势。
肺癌：肺癌细胞可转移至锁骨上淋巴结，尤其是右侧锁骨上淋巴结转移可能与肺癌淋巴回流途径有关。肺癌的发病与吸烟、空气污染、职业暴露（如接触石棉等）、遗传因素等相关，各年龄段均可发病，男性发病率相对高于女性。
其他因素
自身免疫性疾病：
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，可累及全身多个系统和器官，包括淋巴结。患者可出现锁骨淋巴结肿大，同时伴有面部红斑、关节疼痛、口腔溃疡、蛋白尿等多系统受累表现。该疾病多见于育龄期女性，发病与遗传、雌激素水平、环境因素等有关。
类风湿关节炎：主要累及关节，也可出现淋巴结肿大，包括锁骨淋巴结。患者有关节肿胀、疼痛、畸形等表现，同时可能伴有发热、乏力等全身症状。类风湿关节炎可发生于任何年龄，女性发病率高于男性，其发病与遗传、免疫异常、环境因素等相关。
变态反应性疾病：
血清病：由于注射异种血清等物质引起的Ⅲ型变态反应，可出现锁骨淋巴结肿大，同时伴有发热、皮疹、关节痛等症状。不同年龄人群均可因接触相应过敏原而发病，儿童可能因预防接种等接触异种血清，成年人则可能因药物等引起血清病。
药物过敏：某些药物可引起变态反应，导致淋巴结肿大，包括锁骨淋巴结。不同药物引起过敏的机制不同，各年龄人群均可发生，用药后需密切观察是否出现淋巴结肿大等过敏相关表现。
