慢阻肺最常见的原因是长期吸烟，烟草中的有害物质会损伤气道和肺组织，逐渐引发慢性炎症和气流受限。
长期吸烟：烟草烟雾中的焦油、尼古丁等成分会持续刺激气道上皮细胞，导致黏膜纤毛功能受损，诱发慢性炎症反应，使气道逐渐狭窄，气流受限，最终发展为慢阻肺。吸烟者患慢阻肺的风险是非吸烟者的10倍以上，戒烟可显著降低病情进展速度。
职业暴露：长期接触粉尘（如煤矿、建筑行业的粉尘）、化学物质（如焊接烟尘、工业废气）或生物燃料（如农村烧柴做饭的烟雾）的人群，气道黏膜长期受刺激，炎症反复发生，会增加慢阻肺发病几率。这类人群即使不吸烟，也可能因职业暴露导致慢阻肺。
空气污染：长期暴露于室外空气污染（如PM2.5、二氧化硫）或室内空气污染（如厨房油烟、二手烟）的人群，气道黏膜会受到持续损伤，降低肺部抵抗力，增加慢阻肺发病风险。尤其是儿童和老年人，长期暴露于污染环境中，肺部发育或功能衰退会加重损伤。
遗传因素：α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者因体内缺乏正常的α1-抗胰蛋白酶，无法有效抑制肺组织的蛋白酶损伤，导致肺组织过早破坏，引发肺气肿，属于慢阻肺的特殊类型。这类患者通常在年轻时发病，且与吸烟无直接关联。
其他因素：反复肺部感染（如肺炎、支气管炎）、慢性支气管炎病史、支气管哮喘未得到有效控制等，也会增加慢阻肺发病风险。有家族遗传倾向的人群，即使无上述暴露因素，也可能因遗传因素导致慢阻肺易感性增加。
