脾大的原因多样，包括感染性因素（病毒如EB病毒、肝炎病毒，细菌如伤寒杆菌、败血症致病菌，寄生虫如疟疾、血吸虫）、血液系统疾病（溶血性贫血如遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血，白血病如急慢性白血病，恶性淋巴瘤如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤）、淤血性因素（门静脉高压如肝硬化、门静脉血栓形成）、结缔组织病（系统性红斑狼疮）、其他因素（代谢性疾病如戈谢病、尼曼-皮克病，脾脏本身肿瘤如脾血管瘤、脾恶性肿瘤）。
EB病毒感染：EB病毒感染可引起传染性单核细胞增多症，导致脾大。研究表明，在传染性单核细胞增多症患者中，约半数会出现不同程度的脾大，其机制可能与病毒在脾脏内大量复制，引起免疫反应，导致脾脏淋巴细胞、单核-巨噬细胞等增生有关。各年龄段人群均可感染EB病毒，但青少年相对更易发病，生活中密切接触EB病毒感染者的唾液等可能增加感染风险。
肝炎病毒感染：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎，在疾病进展过程中可出现脾大。例如慢性乙型肝炎，当肝脏炎症反复活动，导致门静脉高压时，脾脏会因血液回流受阻而淤血肿大。不同年龄段人群感染肝炎病毒的概率不同，儿童感染乙型肝炎病毒多为母婴传播等途径，而成人感染可能与不洁输血、注射等有关。
细菌感染：
伤寒杆菌感染：伤寒是由伤寒杆菌引起的急性消化道传染病，病程中可出现脾大。病理上主要是单核-巨噬细胞系统增生，导致脾脏肿大。任何年龄段均可发病，但儿童和青少年相对有一定易感性，卫生条件较差的地区发病风险可能更高。
败血症：金黄色葡萄球菌等细菌引起的败血症，细菌可经血流到达脾脏，引起脾脏炎症反应和充血，导致脾大。各年龄段均可能发生败血症，但婴幼儿由于免疫系统发育不完善，更易患败血症并出现脾大。
寄生虫感染：
疟疾：由疟原虫引起，疟原虫在人体红细胞内繁殖，破坏红细胞，其代谢产物等可引起脾脏单核-巨噬细胞增生，导致脾大。疟疾在热带和亚热带地区高发，不同年龄段人群均可感染，以儿童和非流行区免疫力较低的人群易感性较高。
血吸虫病：血吸虫卵沉积在脾脏内，引起虫卵肉芽肿反应，导致脾脏纤维化和肿大。在血吸虫病流行区，各年龄段人群均可能因接触疫水而感染，儿童感染后如不及时治疗，可能影响生长发育并导致脾大等严重后果。
血液系统疾病
溶血性贫血：
遗传性球形红细胞增多症：这是一种常染色体显性遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，导致红细胞变形性降低，在脾脏内被破坏增加，引起脾脏代偿性增生肿大。多在儿童期发病，可出现贫血、黄疸、脾大等表现。
自身免疫性溶血性贫血：机体免疫调节功能紊乱，产生自身抗体攻击自身红细胞，导致红细胞破坏增多，脾脏巨噬细胞吞噬功能亢进，引起脾大。各年龄段均可发病，女性发病率可能相对略高，自身免疫性疾病患者等易患此症。
白血病：
急性白血病：白血病细胞在骨髓内大量增殖，抑制正常造血，同时可浸润脾脏等组织，导致脾大。儿童和青少年急性白血病发病率相对较高，急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病均可出现脾大表现，不同亚型白血病脾大的发生率和程度可能有所差异。
慢性白血病：慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等慢性白血病，病程中脾脏常明显肿大。慢性粒细胞白血病多见于中年人群，慢性淋巴细胞白血病在老年人群中相对多见，白血病细胞在脾脏内蓄积是导致脾大的主要原因。
恶性淋巴瘤：
霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤可累及脾脏，引起脾大。发病年龄可呈双峰分布，多见于青少年和老年人，淋巴结外病变以脾脏受累较为常见，脾脏肿大可能与淋巴瘤细胞在脾脏浸润有关。
非霍奇金淋巴瘤：非霍奇金淋巴瘤也可侵犯脾脏导致脾大，发病年龄跨度较大，不同病理类型的非霍奇金淋巴瘤脾脏受累情况不同，弥漫大B细胞淋巴瘤等较易出现脾脏侵犯和脾大。
淤血性因素
门静脉高压：
肝硬化：各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，导致肝内纤维组织增生，肝小叶结构破坏，门静脉血流受阻，门静脉压力升高，进而引起脾静脉淤血，脾脏被动性淤血肿大。任何年龄段均可因相应病因发生肝硬化，长期大量饮酒者、乙肝病毒携带者等是肝硬化的高危人群。
门静脉血栓形成：门静脉主干或其分支发生血栓，导致门静脉血流障碍，脾脏淤血肿大。各年龄段均可发生，某些血液高凝状态、腹部创伤等可能是诱因，如产后女性血液处于高凝状态，易发生门静脉血栓形成而出现脾大。
结缔组织病
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，可累及脾脏，导致脾大。多见于育龄期女性，发病机制与自身抗体产生、免疫复合物沉积等有关，免疫系统异常激活导致脾脏免疫活性细胞增生等而出现脾大，同时患者还可能伴有发热、皮疹、关节痛等多系统受累表现。
其他因素
代谢性疾病：
戈谢病：是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞系统内蓄积，脾脏内大量戈谢细胞聚集，引起脾大。多见于儿童和青少年，患者常伴有贫血、血小板减少、骨痛等表现。
尼曼-皮克病：也是溶酶体贮积病，因神经鞘磷脂酶缺乏，神经鞘磷脂在单核-巨噬细胞内蓄积，导致脾脏肿大。婴儿型尼曼-皮克病多在婴儿期发病，病情进展迅速，预后较差。
脾脏本身的肿瘤：
脾血管瘤：脾脏血管异常增生形成的良性肿瘤，较大的脾血管瘤可导致脾脏肿大。可发生于任何年龄段，多数患者无明显症状，常在体检时发现。
脾恶性肿瘤：如脾肉瘤等，相对较为罕见，肿瘤细胞在脾脏内生长，引起脾脏肿大，患者可能出现腹痛、腹部肿块等表现，多见于成年人。
